Transpulmonære østrogengradienter og østrogenreseptorer (TYEGER) i PAH (TYEGER)

Den sterkeste etablerte risikofaktoren for den progressivt dødelige sykdommen pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) er kvinnelig kjønn (~3:1 kvinne:mann-forhold). Etterforskere og andre har funnet høyere sirkulerende østrogennivåer, og forbedret østrogensignalering, hos PAH-pasienter. Bevis tyder på at sprudlende østrogensignalering forårsaker en forstyrrelse av mitokondriell funksjon og energisubstratutnyttelse hos begge kjønn. Systemisk økning av østrogennivået er imidlertid ikke ensartet blant pasienter, og affiniteten til den pulmonale vaskulære sengen for østrogener er ukjent. I foreløpige studier av utbredte PAH-pasienter falt østradiol (E2)-nivåer over lungevaskulaturen, noe som tyder på E2-opptak i lungene; de pasientene med høy transpulmonal gradient (preminus post-kapillær) hadde et høyere gjennomsnittlig lungearterietrykk ved diagnose.

Etterforskere har tidligere bekreftet at urin 16α-hydroksyestron (16αOHE1) er forhøyet minst 2 ganger hos kvinner og menn med PAH, i samsvar med data fra andre grupper om at østrogener er forhøyet i PAH. 16αOHE1 er en østrogenmetabolitt med høy affinitet for de kanoniske østrogenreseptorene (ESRα og ESRβ) og dermed et aktivt østrogen. Etterforskere publiserte at administrering av 16αOHE1 i en transgen musemodell av PAH økte PAH-penetransen betydelig samtidig med trekk ved oksidant-stress inkludert forhøyede isoprostaner (IsoPs) og isofuraner (IsoFs). Disse dyrene utviklet også insulinresistens og mitokondriell dysfunksjon, karakteristiske etterforskere har beskrevet under den nåværende PPG hos mennesker med PAH. Samtidig, gjennom ESR-signalering, reduserte 16αOHE1 PPARγ-ekspresjon via reduksjon i PGC1α. Ved å samadministrere medikamenter for å blokkere ekstragonadal østrogensyntese og reseptorsignalering var etterforskere i stand til å forhindre eller reversere cellulære metabolske defekter og pulmonal vaskulær fenotype i etterforskernes transgene modellsystem.

Kapasiteten for forbedret østrogensignalering, representert ved forhøyede E2-nivåer i blodet, forhøyet 16αOHE1 i urin og spesifikke genetiske varianter, er karakteristisk for PAH-pasienter av begge kjønn i flere studier. Eksperimentelle data fra etterforskergruppe og andre støtter konseptet om at østrogenantagonisme kan være gunstig for mennesker med PAH. Imidlertid erkjenner etterforskere at ikke alle forsøkspersoner vil ha nytte av østrogenantagonisme, noe som gjør en "one size fits all"-tilnærming for snever.

Etterforskere og andre har vist at østrogener direkte endrer pulmonal vaskulær cellehomeostase og genuttrykk, inkludert reduksjon i BMPR2-ekspresjon og signalering via ESR; og eksperimentelle PAH-modeller viser økt ekspresjon av aromatase, et enzym som konverterer androgener til østrogener, i lungene. Men ingen menneskelige studier undersøker det direkte bidraget fra lungesirkulasjonen til østrogenaviditet, ESR-tetthet og resultater. Etterforskere foreslår å evaluere påvirkningen av østrogener på lungevaskulaturen og hjertefunksjonen, ved å bruke tilfeldige og utbredte PAH-tilfeller for å redusere forvirring etter sykdomsforløp. Funn fra denne studien skal bidra til å bestemme pasienter som mest sannsynlig vil ha en fordelaktig respons på østrogenantagonisme, og støtte det overordnede prosjektets mål om å forbedre "presisjonsmedisinske" tilnærminger i PAH.

Etterforskere antar at blodbaserte og radiologiske markører for østrogenbelastning vil støtte bestemmelsen av en fenotypeprofil for pasienter med PAH for hvem østrogenantagonisme vil være en effektiv terapeutisk tilnærming. I en kohort av PAH-pasienter vil etterforskerne avgjøre om transpulmonære (endring før til post-pulmonal kapillærseng) E2-nivåer og/eller lunge-ESR-tetthet assosieres med sykdommens alvorlighetsgrad ved hjertekateterisering, funksjonskapasitet, tid til klinisk forverring og oksidant stress. .

Spesifikt mål 1: Å teste hypotesen om at blant PAH-pasienter assosieres transpulmonal (TP) E2-gradient med en mer alvorlig hemodynamisk profil og dårligere 1-års utfall.

Spesifikt mål 2: Å teste hypotesen om at blant PAH-pasienter assosieres høyere lunge-ESR-tetthet med en mer alvorlig hemodynamisk profil og dårligere utfall etter 1 år.

Disse studiene kan til slutt føre til nye oppdagelser i den transpulmonale gradienten av kjønnshormoner, undersøke en ny avbildningstilnærming i PAH, optimalisere evnen til nøyaktig å bestemme riktig pasient for kjønnshormonmodifikasjon, og potensielt støtte utviklingen av nye terapeutiske mål i PAH. Dataene som samles inn i denne studien vil også synergisere med en pågående NIH-støttet klinisk studie for å undersøke bruken av kjønnshormonmodifikasjon som en terapeutisk tilnærming for PAH:

ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT03528902.