Transpulmonaler Östrogengradient und Östrogenrezeptoren (TYEGER) bei PAH (TYEGER)

Der stärkste etablierte Risikofaktor für die fortschreitend tödliche Krankheit pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist weibliches Geschlecht (Verhältnis Frauen: Männer ~3:1). Forscher und andere haben bei PAH-Patienten höhere zirkulierende Östrogenspiegel und eine verstärkte Östrogensignalisierung festgestellt. Es gibt Hinweise darauf, dass eine überschwängliche Östrogensignalisierung eine Störung der mitochondrialen Funktion und der Energiesubstratnutzung bei beiden Geschlechtern verursacht. Die Erhöhung des systemischen Östrogenspiegels ist jedoch bei den Patienten nicht einheitlich, und die Affinität des pulmonalen Gefäßbetts für Östrogene ist unbekannt. In vorläufigen Studien an Patienten mit vorherrschender PAH fielen die Östradiolspiegel (E2) über das Lungengefäßsystem ab, was auf eine E2-Aufnahme durch die Lunge hindeutet; die Patienten mit einem hohen transpulmonalen Gradienten (prä-minus postkapillar) hatten bei der Diagnose einen höheren mittleren Pulmonalarteriendruck.

Forscher bestätigten zuvor, dass 16α-Hydroxyöstron (16αOHE1) im Urin bei Frauen und Männern mit PAH mindestens 2-fach erhöht ist, was mit Daten anderer Gruppen übereinstimmt, dass Östrogene bei PAH erhöht sind. 16αOHE1 ist ein Östrogenmetabolit mit hoher Affinität zu den kanonischen Östrogenrezeptoren (ESRα und ESRβ) und somit ein aktives Östrogen. Die Forscher veröffentlichten, dass in einem transgenen Mausmodell von PAH die Verabreichung von 16αOHE1 die PAH-Penetranz signifikant erhöhte, einhergehend mit Merkmalen von oxidativem Stress, einschließlich erhöhter Isoprostane (IsoPs) und Isofurane (IsoFs). Diese Tiere entwickelten auch eine Insulinresistenz und eine mitochondriale Dysfunktion, Eigenschaften, die Forscher während der aktuellen PPG bei Menschen mit PAH beschrieben haben. Gleichzeitig reduzierte 16αOHE1 durch ESR-Signalgebung die PPARγ-Expression über die Reduktion von PGC1α. Durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln zur Blockierung der extragonadalen Östrogensynthese und der Rezeptorsignalisierung konnten die Forscher die zellulären Stoffwechseldefekte und den pulmonalvaskulären Phänotyp im transgenen Modellsystem der Forscher verhindern oder rückgängig machen.

Die Fähigkeit zur verstärkten Östrogensignalisierung, dargestellt durch erhöhte E2-Spiegel im Blut, erhöhte 16αOHE1 im Urin und spezifische genetische Varianten, ist in mehreren Studien ein Merkmal von PAH-Patienten beiderlei Geschlechts. Experimentelle Daten der Forschergruppe und anderer unterstützen das Konzept, dass Östrogenantagonismus für Menschen mit PAH von Vorteil sein kann. Die Forscher erkennen jedoch an, dass nicht alle Probanden von einem Östrogenantagonismus profitieren werden, was einen „Einheitsgröße“-Ansatz zu eng macht.

Forscher und andere haben gezeigt, dass Östrogene die Homöostase und Genexpression der pulmonalen Gefäßzellen direkt verändern, einschließlich einer Verringerung der BMPR2-Expression und der Signalübertragung über ESR; und experimentelle PAH-Modelle zeigen eine erhöhte Expression von Aromatase, einem Enzym, das Androgene in Östrogene umwandelt, in der Lunge. Aber keine Studien am Menschen untersuchen den direkten Beitrag des Lungenkreislaufs zur Östrogen-Avidität, ESR-Dichte und den Ergebnissen. Die Ermittler schlagen vor, den Einfluss von Östrogenen auf das Lungengefäßsystem und die Herzfunktion zu bewerten, indem sie neu aufgetretene und vorherrschende PAH-Fälle verwenden, um die Verwirrung durch den Krankheitsverlauf zu reduzieren. Die Ergebnisse dieser Studie sollten dazu beitragen, Patienten zu bestimmen, die am wahrscheinlichsten eine vorteilhafte Reaktion auf Östrogenantagonismus haben, und das Gesamtziel des Projekts unterstützen, "präzisionsmedizinische" Ansätze bei PAH zu verbessern.

Die Forscher gehen davon aus, dass blutbasierte und radiologische Marker der Östrogenbelastung die Bestimmung eines Phänotypprofils von Personen mit PAH unterstützen, für die Östrogenantagonismus ein wirksamer therapeutischer Ansatz ist. In einer Kohorte von PAH-Patienten bestimmen die Prüfärzte, ob transpulmonale E2-Spiegel (Wechsel von prä- zu postpulmonalem Kapillarbett) und/oder Lungen-ESR-Dichte mit dem Schweregrad der Erkrankung bei Herzkatheterisierung, der funktionellen Kapazität, der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung und oxidativem Stress assoziiert sind .

Spezifisches Ziel 1: Test der Hypothese, dass bei PAH-Patienten ein transpulmonaler (TP) E2-Gradient mit einem schwerwiegenderen hämodynamischen Profil und schlechteren 1-Jahres-Ergebnissen einhergeht.

Spezifisches Ziel 2: Testen der Hypothese, dass bei PAH-Patienten eine höhere Lungen-ESR-Dichte mit einem schwerwiegenderen hämodynamischen Profil und schlechteren 1-Jahres-Ergebnissen einhergeht.

Diese Studien könnten letztendlich zu neuen Erkenntnissen über den transpulmonalen Gradienten von Sexualhormonen führen, einen neuen bildgebenden Ansatz bei PAH untersuchen, die Fähigkeit optimieren, den richtigen Patienten für eine Sexualhormonmodifikation genau zu bestimmen, und möglicherweise die Entwicklung neuer therapeutischer Ziele bei PAH unterstützen. Die in dieser Studie gesammelten Daten werden auch mit einer laufenden NIH-unterstützten klinischen Studie zur Untersuchung der Verwendung von Sexualhormonmodifikation als therapeutischer Ansatz für PAH zusammenwirken:

ClinicalTrials.gov Kennung: NCT03528902.