Transzpulmonáris ösztrogéngradiens és ösztrogénreceptorok (TYEGER) a PAH-ban (TYEGER)

A progresszíven halálos kimenetelű pulmonalis artériás hipertónia (PAH) legerősebb rizikófaktora a női nem (~3:1 nő:férfi arány). A kutatók és mások magasabb keringő ösztrogénszintet és fokozott ösztrogénjelzést találtak PAH-betegeknél. A bizonyítékok azt sugallják, hogy a bővelkedő ösztrogénjelátvitel mindkét nemnél zavart okoz a mitokondriális működésben és az energiaszubsztrát felhasználásában. A szisztémás ösztrogénszint emelkedés azonban nem egyenletes a betegek között, és a pulmonalis vaszkuláris ágy ösztrogén iránti affinitása nem ismert. A prevalens PAH-betegeken végzett előzetes vizsgálatokban az ösztradiol (E2) szintje csökkent a tüdőérrendszerben, ami a tüdő E2-felvételére utal; Azoknál a betegeknél, akiknél magas volt a transzpulmonális gradiens (pre-mínusz posztkapilláris), magasabb volt az átlagos pulmonális artériás nyomás a diagnózis felállításakor.

A kutatók korábban megerősítették, hogy a vizelet 16α-hidroxiösztron (16αOHE1) szintje legalább kétszeresére emelkedik PAH-ban szenvedő nőkben és férfiakban, összhangban más csoportok adataival, amelyek szerint az ösztrogénszint emelkedett PAH-ban. A 16αOHE1 egy ösztrogén metabolit, amely nagy affinitással rendelkezik a kanonikus ösztrogénreceptorokhoz (ESRα és ESRβ), és így aktív ösztrogén. A kutatók közzétették, hogy a PAH transzgénikus egérmodelljében a 16αOHE1 beadása szignifikánsan növelte a PAH penetranciáját az oxidáns stressz jellemzőivel együtt, beleértve az emelkedett izoprosztánok (IsoPs) és izofuránok (IsoF) szintjét. Ezek az állatok inzulinrezisztenciát és mitokondriális diszfunkciót is kifejlettek, ezeket a jellemzőket a kutatók a jelenlegi PPG során leírták PAH-ban szenvedő emberekben. Ezzel egyidejűleg az ESR jelátvitel révén a 16αOHE1 csökkentette a PPARγ expresszióját a PGC1α csökkentésével. Az extragonadális ösztrogénszintézist és a receptor jelátvitelt gátló gyógyszerek együttes adagolásával a kutatók képesek voltak megelőzni vagy visszafordítani a sejtmetabolikus hibákat és a pulmonalis vaszkuláris fenotípust a vizsgálók transzgenikus modellrendszerében.

A fokozott ösztrogén jelátviteli képesség, amelyet a megnövekedett vér E2 szintje, a vizelet 16αOHE1 szintje és a specifikus genetikai variánsok képviselnek, számos tanulmányban mindkét nem PAH-betegeire jellemző. A kutatócsoporttól és másoktól származó kísérleti adatok alátámasztják azt az elképzelést, hogy az ösztrogén antagonizmus előnyös lehet a PAH-ban szenvedő emberek számára. A kutatók azonban elismerik, hogy nem minden alany részesül előnyben az ösztrogén antagonizmusból, így az „egy méret mindenkinek” megközelítés túl szűk.

A kutatók és mások kimutatták, hogy az ösztrogének közvetlenül megváltoztatják a pulmonalis vaszkuláris sejt homeosztázist és a génexpressziót, beleértve a BMPR2 expressziójának csökkentését és az ESR-n keresztüli jelátvitelt; és a kísérleti PAH-modellek az aromatáz, az androgéneket ösztrogénné alakító enzim fokozott expresszióját mutatják a tüdőben. De egyetlen humán tanulmány sem vizsgálta a tüdő keringésének közvetlen hozzájárulását az ösztrogén aviditáshoz, az ESR sűrűséghez és az eredményekhez. A kutatók azt javasolják, hogy értékeljék az ösztrogének hatását a pulmonalis érrendszerre és a szívműködésre, felhasználva az incidens és elterjedt PAH eseteket, hogy csökkentsék a betegség lefolyása által okozott zavart. A tanulmány eredményei segíthetnek meghatározni azokat a betegeket, akiknél a legvalószínűbb, hogy jótékonyan reagálnak az ösztrogén-antagonizmusra, támogatva a projekt általános célját, a „precíziós orvoslás” megközelítésének javítását a PAH-ban.

A kutatók azt feltételezik, hogy az ösztrogénterhelés véralapú és radiológiai markerei támogatják a PAH-ban szenvedő alanyok fenotípus-profiljának meghatározását, akiknél az ösztrogénantagonizmus hatékony terápiás megközelítést jelent. A PAH-betegek egy csoportjában a vizsgálók megállapítják, hogy a transzpulmonális (a pulmonális kapilláris ágy előtti változás) E2-szintek és/vagy a tüdő ESR-sűrűsége összefügg-e a szívkatéterezés során fellépő betegség súlyosságával, a funkcionális kapacitással, a klinikai rosszabbodásig eltelt idővel és az oxidáns stresszel. .

1. specifikus cél: Annak a hipotézisnek a tesztelése, hogy a PAH-s betegek körében a transzpulmonális (TP) E2 gradiens súlyosabb hemodinamikai profillal és rosszabb 1 éves kimenetelsel társul.

2. specifikus cél: Annak a hipotézisnek a tesztelése, hogy a PAH-betegek körében a magasabb tüdő ESR sűrűség súlyosabb hemodinamikai profillal és rosszabb 1 éves kimenetelsel jár.

Ezek a vizsgálatok végső soron új felfedezésekhez vezethetnek a nemi hormonok transzpulmonális gradiensében, új képalkotó megközelítést vizsgálhatnak a PAH-ban, optimalizálhatják a nemi hormonok módosítására alkalmas páciens pontos meghatározását, és potenciálisan támogathatják új terápiás célpontok kifejlesztését PAH-ban. A tanulmányban összegyűjtött adatok egy folyamatban lévő, NIH által támogatott klinikai vizsgálattal is szinergizálni fognak, hogy megvizsgálják a nemi hormonok módosításának alkalmazását a PAH terápiás megközelítéseként:

ClinicalTrials.gov Azonosító: NCT03528902.