Transpulmonære østrogengradienter og østrogenreceptorer (TYEGER) i PAH (TYEGER)

Den stærkest etablerede risikofaktor for den progressivt dødelige sygdom pulmonal arteriel hypertension (PAH) er kvindelig køn (~3:1 kvinde:mand-forhold). Efterforskere og andre har fundet højere cirkulerende østrogenniveauer og forbedret østrogensignalering hos PAH-patienter. Beviser tyder på, at overstrømmende østrogensignalering forårsager en forstyrrelse af mitokondriel funktion og energisubstratudnyttelse hos begge køn. Systemisk stigning i østrogenniveauet er imidlertid ikke ensartet blandt patienter, og affiniteten af ​​det pulmonale karleje til østrogener er ukendt. I foreløbige undersøgelser af udbredte PAH-patienter faldt østradiol (E2)-niveauer over lungevaskulaturen, hvilket tyder på E2-optagelse i lungerne; de patienter med en høj transpulmonal gradient (preminus post-kapillær) havde et højere gennemsnitligt lungearterietryk ved diagnosen.

Efterforskere har tidligere bekræftet, at urin 16α-hydroxyestron (16αOHE1) er forhøjet mindst 2 gange hos kvinder og mænd med PAH, i overensstemmelse med data fra andre grupper om, at østrogener er forhøjet i PAH. 16αOHE1 er en østrogenmetabolit med høj affinitet til de kanoniske østrogenreceptorer (ESRα og ESRβ) og dermed et aktivt østrogen. Efterforskere offentliggjorde, at administration af 16αOHE1 i en transgen musemodel af PAH øgede PAH-penetreringen signifikant samtidig med træk ved oxidant-stress, herunder forhøjede isoprostaner (IsoP'er) og isofuraner (IsoF'er). Disse dyr udviklede også insulinresistens og mitokondriel dysfunktion, har efterforskere beskrevet under den nuværende PPG hos mennesker med PAH. Samtidig, gennem ESR-signalering, reducerede 16αOHE1 PPARγ-ekspression via reduktion i PGC1α. Ved samtidig administration af lægemidler for at blokere ekstragonadal østrogensyntese og receptorsignalering var efterforskerne i stand til at forhindre eller vende de cellulære metaboliske defekter og pulmonal vaskulær fænotype i efterforskernes transgene modelsystem.

Kapaciteten til forbedret østrogensignalering, repræsenteret ved forhøjede E2-niveauer i blodet, forhøjede 16αOHE1 i urinen og specifikke genetiske varianter, er karakteristisk for PAH-patienter af begge køn i adskillige undersøgelser. Eksperimentelle data fra efterforskers gruppe og andre understøtter konceptet om, at østrogenantagonisme kan være gavnligt for mennesker med PAH. Men efterforskere erkender, at ikke alle forsøgspersoner vil drage fordel af østrogenantagonisme, hvilket gør en 'one size fits all'-tilgang for snæver.

Forskere og andre har vist, at østrogener direkte ændrer pulmonal vaskulær cellehomeostase og genekspression, herunder reduktion i BMPR2-ekspression og signalering via ESR; og eksperimentelle PAH-modeller viser øget ekspression af aromatase, et enzym, som omdanner androgener til østrogener, i lungerne. Men ingen menneskelige undersøgelser undersøger det direkte bidrag fra lungekredsløbet til østrogenaviditet, ESR-densitet og resultater. Efterforskere foreslår at evaluere østrogeners indflydelse på lungevaskulaturen og hjertefunktionen ved at bruge hændelige og udbredte PAH-tilfælde for at reducere forstyrrelse af sygdomsforløb. Resultater fra denne undersøgelse skulle hjælpe med at bestemme, at patienter med størst sandsynlighed vil have en gavnlig reaktion på østrogenantagonisme, hvilket understøtter det overordnede projektmål om at forbedre "præcisionsmedicinske" tilgange i PAH.

Efterforskere antager, at blodbaserede og radiologiske markører for østrogenbelastning vil understøtte bestemmelsen af ​​en fænotypeprofil for patienter med PAH, for hvem østrogenantagonisme vil være en effektiv terapeutisk tilgang. I en kohorte af PAH-patienter vil efterforskerne afgøre, om transpulmonære (ændring før- til postpulmonær kapillærseng) E2-niveauer og/eller lunge-ESR-densitet er forbundet med sygdomssværhedsgrad ved hjertekateterisering, funktionel kapacitet, tid til klinisk forværring og oxidant stress .

Specifikt mål 1: At teste hypotesen om, at blandt PAH-patienter associerer transpulmonal (TP) E2-gradient med en mere alvorlig hæmodynamisk profil og dårligere 1-års resultater.

Specifikt mål 2: At teste hypotesen om, at blandt PAH-patienter forbindes højere lunge-ESR-densitet med en mere alvorlig hæmodynamisk profil og dårligere 1-års resultater.

Disse undersøgelser kan i sidste ende føre til nye opdagelser i den transpulmonale gradient af kønshormoner, undersøge en ny billeddannende tilgang i PAH, optimere evnen til præcist at bestemme den korrekte patient til kønshormonmodifikation og potentielt understøtte udviklingen af ​​nye terapeutiske mål i PAH. Dataene indsamlet i denne undersøgelse vil også synergi med et igangværende NIH-støttet klinisk forsøg for at undersøge brugen af ​​kønshormonmodifikation som en terapeutisk tilgang til PAH:

ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT03528902.