Transpulmonaire oestrogeengradiënt en oestrogeenreceptoren (TYEGER) in PAH (TYEGER)

De sterkste vastgestelde risicofactor voor de progressief dodelijke ziekte pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is vrouwelijk geslacht (~3:1 vrouw:man ratio). Onderzoekers en anderen hebben hogere circulerende oestrogeenspiegels en verbeterde oestrogeensignalering gevonden bij PAH-patiënten. Er zijn aanwijzingen dat uitbundige oestrogeensignalering een verstoring veroorzaakt van de mitochondriale functie en het gebruik van energiesubstraten bij beide geslachten. De systemische verhoging van het oestrogeengehalte is echter niet uniform bij patiënten en de affiniteit van het longvaatbed voor oestrogenen is onbekend. In voorbereidende studies van veelvoorkomende PAH-patiënten daalden de estradiol (E2)-spiegels in het longvasculatuur, wat wijst op opname van E2 door de longen; die patiënten met een hoge transpulmonale gradiënt (pre-minus postcapillair) hadden een hogere gemiddelde pulmonale arteriële druk bij diagnose.

Onderzoekers hebben eerder bevestigd dat 16α-hydroxyestron (16αOHE1) in de urine ten minste tweevoudig verhoogd is bij vrouwen en mannen met PAH, in overeenstemming met gegevens van andere groepen dat oestrogenen verhoogd zijn in PAH. 16αOHE1 is een oestrogeenmetaboliet met hoge affiniteit voor de canonieke oestrogeenreceptoren (ESRα en ESRβ) en dus een actief oestrogeen. Onderzoekers publiceerden dat in een transgeen muismodel van PAH de toediening van 16αOHE1 de PAK-penetratie significant verhoogde, samen met kenmerken van oxidatieve stress, waaronder verhoogde isoprostanen (IsoPs) en isofuranen (IsoFs). Die dieren ontwikkelden ook insulineresistentie en mitochondriale disfunctie, kenmerken die onderzoekers hebben beschreven tijdens de huidige PPG bij mensen met PAH. Tegelijkertijd verminderde 16αOHE1 door ESR-signalering de PPARy-expressie via reductie in PGC1α. Door gelijktijdig geneesmiddelen toe te dienen om de extragonadale oestrogeensynthese en receptorsignalering te blokkeren, waren onderzoekers in staat om de cellulaire metabole defecten en het pulmonale vasculaire fenotype in het transgene modelsysteem van de onderzoekers te voorkomen of om te keren.

Het vermogen tot verbeterde oestrogeensignalering, weergegeven door verhoogde E2-waarden in het bloed, verhoogd 16αOHE1 in de urine en specifieke genetische varianten, is in verschillende onderzoeken een kenmerk van PAH-patiënten van beide geslachten. Experimentele gegevens van de onderzoeksgroep en anderen ondersteunen het concept dat oestrogeenantagonisme gunstig kan zijn voor mensen met PAH. Onderzoekers erkennen echter dat niet alle proefpersonen baat zullen hebben bij oestrogeenantagonisme, waardoor een 'one size fits all'-benadering te bekrompen is.

Onderzoekers en anderen hebben aangetoond dat oestrogenen de homeostase en genexpressie van pulmonale vasculaire cellen rechtstreeks veranderen, waaronder vermindering van BMPR2-expressie en signalering via ESR; en experimentele PAK-modellen tonen een verhoogde expressie aan van aromatase, een enzym dat androgenen omzet in oestrogenen, in de longen. Maar er zijn geen studies bij mensen die de directe bijdrage van de longcirculatie aan oestrogeenbegeerte, ESR-dichtheid en resultaten onderzoeken. Onderzoekers stellen voor om de invloed van oestrogenen op het longvasculatuur en de hartfunctie te evalueren, met behulp van incidentele en heersende PAH-gevallen om verstoring door ziekteverloop te verminderen. Bevindingen van deze studie zouden moeten helpen bij het bepalen van patiënten die het meest waarschijnlijk een gunstige reactie op oestrogeenantagonisme zullen hebben, ter ondersteuning van het algemene projectdoel om "precisiegeneeskunde" -benaderingen bij PAH te verbeteren.

Onderzoekers veronderstellen dat op bloed gebaseerde en radiologische markers van oestrogeenbelasting de bepaling van een fenotypeprofiel van patiënten met PAH voor wie oestrogeenantagonisme een effectieve therapeutische benadering zal zijn, zullen ondersteunen. In een cohort van PAH-patiënten zullen onderzoekers bepalen of transpulmonale (verandering van pre- naar post-pulmonaal capillair bed) E2-niveaus en/of long-ESR-dichtheid verband houden met de ernst van de ziekte bij hartkatheterisatie, functionele capaciteit, tijd tot klinische verslechtering en oxidatieve stress .

Specifiek doel 1: De hypothese testen dat bij PAH-patiënten de transpulmonale (TP) E2-gradiënt geassocieerd is met een ernstiger hemodynamisch profiel en slechtere resultaten na 1 jaar.

Specifiek doel 2: Testen van de hypothese dat bij PAH-patiënten een hogere long-ESR-dichtheid gepaard gaat met een ernstiger hemodynamisch profiel en slechtere resultaten na 1 jaar.

Deze studies kunnen uiteindelijk leiden tot nieuwe ontdekkingen in de transpulmonale gradiënt van geslachtshormonen, een nieuwe beeldvormingsbenadering bij PAH onderzoeken, het vermogen optimaliseren om precies de juiste patiënt voor geslachtshormoonmodificatie te bepalen, en mogelijk de ontwikkeling van nieuwe therapeutische doelen in PAH ondersteunen. De gegevens die in deze studie worden verzameld, zullen ook worden gecombineerd met een lopende door de NIH ondersteunde klinische studie om het gebruik van geslachtshormoonmodificatie als therapeutische benadering voor PAH te onderzoeken:

ClinicalTrials.gov Identificatienummer: NCT03528902.