Gradient transpulmonaire d'œstrogènes et récepteurs d'œstrogènes (TYEGER) dans l'HTAP (TYEGER)
L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie caractérisée par des pressions élevées dans les vaisseaux sanguins des poumons qui ne sont pas causées par d'autres processus pathologiques. Plus précisément, elle est définie par une pression artérielle pulmonaire moyenne > 25 mm Hg, une résistance vasculaire pulmonaire > 3 unités de bois (WU) et une pression capillaire pulmonaire normale en l'absence d'autre étiologie d'hypertension pulmonaire. Le mécanisme sous-jacent de la maladie est encore inconnu, mais des modifications marquées des petites artères pulmonaires ont été observées. Ces changements comprennent l'épaississement des parois des vaisseaux et la formation de caillots, ce qui rend les vaisseaux moins capables d'échanger des gaz. Actuellement, les thérapies contre l'HTAP se concentrent sur la dilatation des « bons » vaisseaux restants qui n'ont pas été altérés par ce processus pathologique ; cependant, cette thérapie ne guérit pas la maladie. La survie reste faible malgré les progrès.
Il existe de plus en plus de preuves humaines et expérimentales soutenant le concept selon lequel les œstrogènes et les récepteurs des œstrogènes dans les poumons sont impliqués dans le processus qui conduit à l'HAP.
Comme mentionné ci-dessus, aucune thérapie actuelle ne s'attaque à la cause de l'HTAP ; ils n'agissent que pour dilater les "bons" vaisseaux restants, ce qui peut réduire le fardeau de la maladie, mais pas la guérir. Ainsi, il existe un besoin critique de nouvelles thérapies, comme l'a récemment souligné un atelier de l'Institut national de la santé sur les maladies vasculaires pulmonaires qui a appelé à l'exploration de nouvelles approches thérapeutiques. Aucun des traitements actuellement approuvés par la FDA pour les œstrogènes ou les récepteurs des œstrogènes ciblés par les HAP.
Malgré les preuves à l'appui du concept selon lequel les œstrogènes et les récepteurs des œstrogènes dans les poumons contribuent à l'HTAP, aucune étude humaine n'a étudié le niveau d'œstrogènes et la quantité de récepteurs d'œstrogènes dans les poumons des patients atteints d'HTAP et leurs associations potentielles avec la gravité actuelle de la maladie ou les résultats à 1 an. y compris la survie après 1 an, l'état fonctionnel, etc. Les chercheurs émettent l'hypothèse qu'un sous-ensemble de patients atteints d'HTAP aura des niveaux plus élevés d'œstrogènes et de récepteurs d'œstrogènes dans leurs poumons, ce qui en ferait de bons candidats pour de nouvelles thérapies qui bloquent les œstrogènes dans l'espoir d'arrêter le processus de la maladie. .
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le facteur de risque établi le plus important pour l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), une maladie progressivement mortelle, est le sexe féminin (ratio ~3:1 femmes:hommes). Les enquêteurs et d'autres ont trouvé des niveaux d'œstrogènes circulants plus élevés et une meilleure signalisation des œstrogènes chez les patients atteints d'HTAP. Les preuves suggèrent que la signalisation exubérante des œstrogènes provoque une perturbation de la fonction mitochondriale et de l'utilisation du substrat énergétique chez les deux sexes. Cependant, l'élévation systémique du niveau d'œstrogène n'est pas uniforme chez les patients et l'affinité du lit vasculaire pulmonaire pour les œstrogènes est inconnue. Dans des études préliminaires sur des patients atteints d'HTAP prévalente, les taux d'œstradiol (E2) ont chuté dans le système vasculaire pulmonaire, suggérant une absorption d'E2 par les poumons ; les patients avec un gradient transpulmonaire élevé (pré-moins post-capillaire) avaient une pression artérielle pulmonaire moyenne plus élevée au moment du diagnostic.
Les enquêteurs ont précédemment confirmé que la 16α-hydroxyestrone urinaire (16αOHE1) est élevée au moins 2 fois chez les femmes et les hommes atteints d'HTAP, conformément aux données d'autres groupes selon lesquelles les œstrogènes sont élevés dans l'HTAP. 16αOHE1 est un métabolite des œstrogènes à forte affinité pour les récepteurs canoniques des œstrogènes (ESRα et ESRβ) et donc un œstrogène actif. Les chercheurs ont publié que dans un modèle de souris transgénique de PAH, l'administration de 16αOHE1 augmentait significativement la pénétrance de PAH en même temps que des caractéristiques de stress oxydant, notamment des isoprostanes (IsoPs) et des isofuranes (IsoFs) élevés. Ces animaux ont également développé une résistance à l'insuline et un dysfonctionnement mitochondrial, caractéristiques que les chercheurs ont décrites au cours de l'actuel PPG chez les humains atteints d'HTAP. Parallèlement, grâce à la signalisation ESR, 16αOHE1 a réduit l'expression de PPARγ via la réduction de PGC1α. En co-administrant des médicaments pour bloquer la synthèse extra-gonadique des œstrogènes et la signalisation des récepteurs, les chercheurs ont pu prévenir ou inverser les défauts métaboliques cellulaires et le phénotype vasculaire pulmonaire dans le système modèle transgénique des chercheurs.
La capacité d'amélioration de la signalisation des œstrogènes, représentée par des taux sanguins élevés d'E2, une 16αOHE1 urinaire élevée et des variants génétiques spécifiques, est une caractéristique des patients atteints d'HTAP des deux sexes dans plusieurs études. Les données expérimentales du groupe d'enquêteurs et d'autres soutiennent le concept selon lequel l'antagonisme des œstrogènes peut être bénéfique pour les humains atteints d'HTAP. Cependant, les chercheurs reconnaissent que tous les sujets ne bénéficieront pas de l'antagonisme des œstrogènes, ce qui rend une approche «taille unique» trop étroite.
Des chercheurs et d'autres ont montré que les œstrogènes modifient directement l'homéostasie des cellules vasculaires pulmonaires et l'expression des gènes, y compris la réduction de l'expression et de la signalisation de BMPR2 via la RSE ; et, des modèles expérimentaux de PAH démontrent une expression accrue de l'aromatase, une enzyme qui convertit les androgènes en œstrogènes, dans les poumons. Mais aucune étude humaine n'étudie la contribution directe de la circulation pulmonaire à l'avidité des œstrogènes, à la densité de la RSE et aux résultats. Les chercheurs proposent d'évaluer l'influence des œstrogènes sur le système vasculaire pulmonaire et la fonction cardiaque, en utilisant des cas d'HTAP incidents et prévalents pour réduire la confusion liée à l'évolution de la maladie. Les résultats de cette étude devraient aider à déterminer les patients les plus susceptibles d'avoir une réponse bénéfique à l'antagonisme des œstrogènes, soutenant l'objectif global du projet d'améliorer les approches de « médecine de précision » dans l'HTAP.
Les chercheurs émettent l'hypothèse que les marqueurs sanguins et radiologiques de la charge en œstrogènes soutiendront la détermination d'un profil phénotypique des sujets atteints d'HTAP pour lesquels l'antagonisme des œstrogènes constituera une approche thérapeutique efficace. Dans une cohorte de patients atteints d'HTAP, les chercheurs détermineront si les niveaux d'E2 transpulmonaires (changement de lit capillaire pré-pulmonaire) et/ou la densité de VS pulmonaire sont associés à la gravité de la maladie au cathétérisme cardiaque, à la capacité fonctionnelle, au délai d'aggravation clinique et au stress oxydant .
Objectif spécifique 1 : tester l'hypothèse selon laquelle, chez les patients atteints d'HTAP, le gradient E2 transpulmonaire (TP) est associé à un profil hémodynamique plus sévère et à de moins bons résultats à 1 an.
Objectif spécifique 2 : Tester l'hypothèse selon laquelle, chez les patients atteints d'HTAP, une densité de VS pulmonaire plus élevée est associée à un profil hémodynamique plus sévère et à de moins bons résultats à 1 an.
Ces études pourraient finalement conduire à de nouvelles découvertes dans le gradient transpulmonaire des hormones sexuelles, étudier une nouvelle approche d'imagerie dans l'HTAP, optimiser la capacité à déterminer avec précision le bon patient pour la modification des hormones sexuelles et potentiellement soutenir le développement de nouvelles cibles thérapeutiques dans l'HTAP. Les données recueillies dans cette étude seront également mises en synergie avec un essai clinique en cours soutenu par les NIH pour étudier l'utilisation de la modification des hormones sexuelles comme approche thérapeutique pour l'HTAP :
ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT03528902.
Type d'étude
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, États-Unis, 37203
- Vanderbilt University Medical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
- 13 ans ou plus
- Groupe 1 : Patients atteints d'HTP, atteints d'HTP précapillaire (HAP). Les patients avec et sans mutation connue du gène associé à l'HTAP (par exemple, une mutation BMPR2) (c'est-à-dire ceux avec HPAH et ceux avec IPAH) seront identifiés sur la base du génotypage précédent. Les chercheurs définissent l'hypertension pulmonaire de manière diagnostique par des critères cliniques et de cathétérisme cardiaque acceptés, y compris une pression artérielle pulmonaire moyenne de plus de 25 mmHg. Les cas d'HTP précapillaire (HTAP) ont une pression capillaire pulmonaire ou auriculaire gauche ≤ 15 mm Hg, et l'exclusion d'autres causes d'hypertension pulmonaire conformément aux normes internationales acceptées en matière de critères de diagnostic.
- Groupe 2 : Patients PVH, qui ont une hypertension pulmonaire secondaire à une cardiopathie gauche. Les cas d'HPV ont une pression de remplissage ventriculaire gauche (VG) > 15 mmHg (mesurée par la pression d'occlusion de l'artère pulmonaire ou la pression télédiastolique ventriculaire gauche) et un gradient de pression diastolique
- Groupe 3 : Patients témoins en bonne santé, qui n'ont aucun antécédent connu de maladie cardio-pulmonaire recrutés à partir de la liste de distribution des notifications de recherche Vanderbilt et de la population en général.
Critère d'exclusion:
Sujets avec les diagnostics simultanés suivants
- Diabète sucré de type 1
- Maladie des ovaires polykystiques
- Cancer du sein/de l'utérus/de l'endomètre
Sujets avec les expositions simultanées suivantes
- Utilisation d'un traitement hormonal modificateur
- Utilisation de produits pharmaceutiques contenant des hormones, y compris l'hormonothérapie substitutive.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
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TEP spécifique à l'ESR
Objectif spécifique : tester l'hypothèse selon laquelle chez les patients atteints d'HTAP, une densité de VS pulmonaire plus élevée est associée à un profil hémodynamique plus sévère et à de pires résultats à 1 an. Conception de l'étude : Inscrire 20 sujets sélectionnés au hasard dans chaque groupe (HTAP vs contrôle) |
Densité pulmonaire ESR par TEP : les enquêteurs utiliseront le 18F-FES comme traceur TEP spécifique au récepteur des œstrogènes (ESR) pour déterminer la densité ESR pulmonaire.
Le 18F-FES sera préparé selon les méthodes publiées.
En bref, tous les sujets seront évalués par imagerie TEP, en utilisant des protocoles standardisés.
Le sang sera prélevé juste avant l'injection de FES pour mesurer le niveau d'œstrogènes endogènes [estradiol (E2)], pour exclure une grossesse chez les patientes, et certains seront réservés pour de futures études de mécanisme.
Environ 6 mCi (222 MBq) de 18F-FES seront administrés par voie intraveineuse en 1 à 2 minutes, le balayage étant lancé 1 heure après l'administration du traceur.
Des analyses d'émission seront effectuées sur la poitrine.
Une plate-forme informatique multimodalité (Syngo; Siemens) sera utilisée pour l'examen et la manipulation des images.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pour corréler la densité ESR pulmonaire avec la résistance vasculaire pulmonaire (PVR)
Délai: Jour 1
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La tomographie par émission de positrons (TEP) avec des radiopharmaceutiques ciblant la RSE est une méthode non invasive pour évaluer l'expression régionale de la RSE in vivo.
Par exemple, plusieurs études ont montré que la détection de tissus positifs à la RSE par PET 18F-FES est fiable et que l'absorption de 18F-FES est bien corrélée avec le score immunohistochimique pour la densité de RSE.
Nous déterminerons la relation, le cas échéant, entre la densité de la RSE dans les poumons des sujets et la résistance vasculaire pulmonaire (PVR), mesurée en unités de Woods, acquise au moment du cathétérisme cardiaque récent.
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Jour 1
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie à un an
Délai: 1 année
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Nous déterminerons l'association de la densité ESR pulmonaire avec la survie dans l'année suivant l'étude PET scan.
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1 année
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Eric D Austin, MD, MSCI, Vanderbilt University Medical Center
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 191946
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Description du régime IPD
Vanderbilt peut partager des informations sur le sujet, sans identifiants, avec d'autres ou les utiliser pour d'autres projets de recherche non répertoriés dans le formulaire de consentement. Vanderbilt, le Dr Eric Austin et son personnel se conformeront à toutes les lois concernant la confidentialité de ces informations. Il n'est pas prévu de payer les sujets pour l'utilisation ou le transfert de ces informations anonymisées.
Tous les efforts, dans la mesure du raisonnable, seront faits pour garder les informations de santé protégées (PHI) des sujets privées. Toutes les lois fédérales sur la confidentialité seront respectées.
Dans le cadre de l'étude, le Dr Austin et son équipe d'étude peuvent partager les résultats des analyses sanguines du sujet, de la TEP CT et des données de cathétérisme ainsi que des parties de leur dossier médical de manière anonymisée. L'Office du gouvernement fédéral pour la protection de la recherche humaine et le comité d'examen institutionnel de l'Université Vanderbilt pourraient examiner cette étude pour s'assurer que les enquêteurs suivent toutes les directives locales et fédérales en matière de protection des patients.
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Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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