Gradiente transpolmonare di estrogeni e recettori degli estrogeni (TYEGER) nella PAH (TYEGER)

Il più forte fattore di rischio accertato per la malattia progressivamente fatale dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è il sesso femminile (~ 3:1 rapporto femmine:maschi). I ricercatori e altri hanno trovato livelli di estrogeni circolanti più elevati e una migliore segnalazione degli estrogeni nei pazienti affetti da PAH. L'evidenza suggerisce che l'esuberante segnalazione di estrogeni provoca una perturbazione della funzione mitocondriale e dell'utilizzo del substrato energetico in entrambi i sessi. Tuttavia, l'elevazione sistemica del livello di estrogeni non è uniforme tra i pazienti e l'affinità del letto vascolare polmonare per gli estrogeni è sconosciuta. In studi preliminari su pazienti affetti da PAH prevalente, i livelli di estradiolo (E2) sono scesi attraverso il sistema vascolare polmonare, indicativi di captazione di E2 da parte dei polmoni; quei pazienti con un elevato gradiente transpolmonare (pre-post-capillare) avevano una pressione arteriosa polmonare media più alta alla diagnosi.

I ricercatori hanno precedentemente confermato che il 16α-idrossiestrone (16αOHE1) nelle urine è elevato di almeno 2 volte nelle femmine e nei maschi con PAH, in linea con i dati di altri gruppi secondo cui gli estrogeni sono elevati nella PAH. 16αOHE1 è un metabolita dell'estrogeno con elevata affinità per i recettori canonici degli estrogeni (ESRα e ESRβ) e quindi un estrogeno attivo. I ricercatori hanno pubblicato che in un modello di topo transgenico di PAH, la somministrazione di 16αOHE1 ha aumentato significativamente la penetranza di PAH in concomitanza con caratteristiche di stress ossidativo inclusi isoprostani elevati (IsoPs) e isofurani (IsoFs). Quegli animali hanno anche sviluppato insulino-resistenza e disfunzione mitocondriale, caratteristiche che i ricercatori hanno descritto durante l'attuale PPG negli esseri umani con PAH. In concomitanza, attraverso la segnalazione ESR, 16αOHE1 ha ridotto l'espressione di PPARγ attraverso la riduzione di PGC1α. Con la co-somministrazione di farmaci per bloccare la sintesi extragonadica degli estrogeni e la segnalazione del recettore, i ricercatori sono stati in grado di prevenire o invertire i difetti metabolici cellulari e il fenotipo vascolare polmonare nel sistema modello transgenico dei ricercatori.

La capacità di una maggiore segnalazione degli estrogeni, rappresentata da livelli elevati di E2 nel sangue, 16αOHE1 urinario elevato e specifiche varianti genetiche, è una caratteristica dei pazienti affetti da PAH di entrambi i sessi in diversi studi. I dati sperimentali del gruppo di ricercatori e altri supportano il concetto che l'antagonismo degli estrogeni può essere benefico per gli esseri umani con PAH. Tuttavia, i ricercatori riconoscono che non tutti i soggetti trarranno beneficio dall'antagonismo degli estrogeni, rendendo un approccio "taglia unica" troppo ristretto.

Ricercatori e altri hanno dimostrato che gli estrogeni alterano direttamente l'omeostasi delle cellule vascolari polmonari e l'espressione genica, inclusa la riduzione dell'espressione di BMPR2 e la segnalazione tramite ESR; e, i modelli sperimentali di PAH dimostrano una maggiore espressione di aromatasi, un enzima che converte gli androgeni in estrogeni, nei polmoni. Ma nessuno studio sull'uomo indaga il contributo diretto della circolazione polmonare all'avidità di estrogeni, alla densità della VES e agli esiti. I ricercatori propongono di valutare l'influenza degli estrogeni sulla vascolarizzazione polmonare e sulla funzione cardiaca, utilizzando casi di PAH incidenti e prevalenti per ridurre il confondimento in base al decorso della malattia. I risultati di questo studio dovrebbero aiutare a determinare i pazienti con maggiori probabilità di avere una risposta benefica all'antagonismo degli estrogeni, supportando l'obiettivo generale del progetto di migliorare gli approcci di "medicina di precisione" nella PAH.

I ricercatori ipotizzano che i marcatori ematici e radiologici del carico di estrogeni sosterranno la determinazione di un profilo fenotipico di soggetti con PAH per i quali l'antagonismo degli estrogeni sarà un approccio terapeutico efficace. In una coorte di pazienti affetti da PAH, gli investigatori determineranno se i livelli di E2 transpolmonare (cambiamento da pre a post-polmonare del letto capillare) e/o la densità di VES polmonare sono associati alla gravità della malattia al cateterismo cardiaco, alla capacità funzionale, al tempo al peggioramento clinico e allo stress ossidativo .

Obiettivo specifico 1: verificare l'ipotesi che tra i pazienti con PAH, il gradiente E2 transpolmonare (TP) si associ a un profilo emodinamico più grave e peggiori esiti a 1 anno.

Obiettivo specifico 2: verificare l'ipotesi che tra i pazienti affetti da PAH, una maggiore densità di VES polmonare si associ a un profilo emodinamico più grave e peggiori esiti a 1 anno.

Questi studi potrebbero infine portare a nuove scoperte nel gradiente transpolmonare degli ormoni sessuali, studiare un nuovo approccio di imaging nella PAH, ottimizzare la capacità di determinare con precisione il paziente corretto per la modifica degli ormoni sessuali e potenzialmente supportare lo sviluppo di nuovi bersagli terapeutici nella PAH. I dati raccolti in questo studio entreranno anche in sinergia con uno studio clinico in corso supportato da NIH per studiare l'uso della modifica degli ormoni sessuali come approccio terapeutico per la PAH:

ClinicalTrials.gov Identificativo: NCT03528902.