Gradiente de estrogênio transpulmonar e receptores de estrogênio (TYEGER) na HAP (TYEGER)
A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença caracterizada por pressões elevadas nos vasos sanguíneos dos pulmões que não é causada por outros processos patológicos. Mais especificamente, é definida por uma pressão arterial pulmonar média > 25 mm Hg, uma resistência vascular pulmonar > 3 Wood Units (WU) e uma pressão capilar pulmonar normal na ausência de outra etiologia de hipertensão pulmonar. O mecanismo subjacente da doença ainda é desconhecido, mas foram observadas alterações marcantes nas pequenas artérias dos pulmões. Essas mudanças incluem espessamento das paredes dos vasos e formação de coágulos - tornando os vasos menos capazes de troca gasosa. Atualmente, as terapias para HAP concentram-se em dilatar os vasos remanescentes "bons" que não foram alterados por esse processo patológico; no entanto, esta terapia não cura a doença. A sobrevivência permanece baixa, apesar do progresso.
Existem evidências experimentais e humanas crescentes que apóiam o conceito de que os estrogênios e os receptores de estrogênio nos pulmões estão envolvidos no processo que leva à HAP.
Conforme mencionado acima, nenhuma terapia atual ataca a causa da HAP; eles apenas agem para dilatar os vasos "bons" remanescentes que podem reduzir a carga da doença, mas não curá-la. Assim, há uma necessidade crítica de novas terapêuticas, conforme recentemente destacado por um workshop do National Institute of Health sobre doenças vasculares pulmonares, que apelou à exploração de novas abordagens terapêuticas. Nenhum dos tratamentos atuais aprovados pela FDA para HAP tem como alvo o estrogênio ou os receptores de estrogênio.
Apesar das evidências que apoiam o conceito de que os estrogênios e os receptores de estrogênio nos pulmões contribuem para a HAP, nenhum estudo humano investigou o nível de estrogênio e a quantidade de receptores de estrogênio nos pulmões de pacientes com HAP e suas possíveis associações com a gravidade da doença atual ou resultados de 1 ano incluindo sobrevivência após 1 ano, estado funcional, etc. Os investigadores levantam a hipótese de que um subconjunto de pacientes com HAP terá níveis mais altos de estrogênio e receptores de estrogênio em seus pulmões, o que os tornaria bons candidatos para novas terapias que bloqueiam o estrogênio na esperança de interromper o processo da doença .
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O fator de risco estabelecido mais forte para a doença progressivamente fatal hipertensão arterial pulmonar (HAP) é o sexo feminino (~3:1 relação mulher:homem). Investigadores e outros encontraram níveis mais altos de estrogênio circulante e sinalização de estrogênio aprimorada em pacientes com HAP. Evidências sugerem que a sinalização exuberante de estrogênio causa uma perturbação na função mitocondrial e na utilização do substrato energético em ambos os sexos. No entanto, a elevação do nível de estrogênio sistêmico não é uniforme entre os pacientes, e a afinidade do leito vascular pulmonar pelos estrogênios é desconhecida. Em estudos preliminares de pacientes com HAP prevalente, os níveis de estradiol (E2) caíram na vasculatura pulmonar, sugerindo a captação de E2 pelos pulmões; os pacientes com gradiente transpulmonar elevado (pré-menos pós-capilar) apresentavam pressão arterial pulmonar média mais elevada ao diagnóstico.
Os investigadores confirmaram anteriormente que a 16α-hidroxiestrona (16αOHE1) na urina está elevada em pelo menos 2 vezes em mulheres e homens com HAP, consistente com dados de outros grupos de que os estrogênios estão elevados na HAP. 16αOHE1 é um metabólito de estrogênio com alta afinidade para os receptores canônicos de estrogênio (ESRα e ESRβ) e, portanto, um estrogênio ativo. Os investigadores publicaram que em um modelo de camundongo transgênico de PAH, a administração de 16αOHE1 aumentou significativamente a penetrância de PAH concomitante com características de estresse oxidativo, incluindo isoprostanos (IsoPs) e isofuranos (IsoFs) elevados. Esses animais também desenvolveram resistência à insulina e disfunção mitocondrial, características que os investigadores descreveram durante o atual PPG em humanos com HAP. Concomitantemente, por meio da sinalização ESR, 16αOHE1 reduziu a expressão de PPARγ via redução de PGC1α. Ao co-administrar drogas para bloquear a síntese extra-gonadal de estrogênio e a sinalização do receptor, os investigadores foram capazes de prevenir ou reverter os defeitos metabólicos celulares e o fenótipo vascular pulmonar no sistema modelo transgênico dos investigadores.
A capacidade de sinalização aumentada de estrogênio, representada por níveis sanguíneos elevados de E2, elevação de 16αOHE1 urinário e variantes genéticas específicas, é uma característica de pacientes com HAP de ambos os sexos em vários estudos. Os dados experimentais do grupo de investigadores e outros sustentam o conceito de que o antagonismo de estrogênio pode ser benéfico para humanos com HAP. No entanto, os investigadores reconhecem que nem todos os indivíduos se beneficiarão do antagonismo do estrogênio, tornando uma abordagem de "tamanho único" muito estreita.
Pesquisadores e outros demonstraram que os estrogênios alteram diretamente a homeostase das células vasculares pulmonares e a expressão gênica, incluindo redução na expressão e sinalização de BMPR2 via ESR; e modelos experimentais de HAP demonstram expressão aumentada de aromatase, uma enzima que converte andrógenos em estrógenos, nos pulmões. Mas nenhum estudo em humanos investigou a contribuição direta da circulação pulmonar para a avidez de estrogênio, densidade de ESR e resultados. Os investigadores propõem avaliar a influência dos estrogênios na vasculatura pulmonar e na função cardíaca, usando casos incidentes e prevalentes de HAP para reduzir a confusão pelo curso da doença. Os resultados deste estudo devem ajudar a determinar os pacientes com maior probabilidade de ter uma resposta benéfica ao antagonismo de estrogênio, apoiando o objetivo geral do projeto de melhorar as abordagens de "medicina de precisão" na HAP.
Os investigadores levantam a hipótese de que os marcadores sanguíneos e radiológicos da carga de estrogênio apoiarão a determinação de um perfil fenótipo de indivíduos com HAP para quem o antagonismo de estrogênio será uma abordagem terapêutica eficaz. Em uma coorte de pacientes com HAP, os investigadores determinarão se os níveis de E2 transpulmonar (mudança do leito capilar pré para pós-pulmonar) e/ou a densidade pulmonar de ESR estão associados à gravidade da doença no cateterismo cardíaco, capacidade funcional, tempo para piora clínica e estresse oxidativo .
Objetivo Específico 1: Testar a hipótese de que entre os pacientes com HAP, o gradiente E2 transpulmonar (TP) se associa a um perfil hemodinâmico mais grave e piores resultados em 1 ano.
Objetivo Específico 2: Testar a hipótese de que entre os pacientes com HAP, maior densidade pulmonar VHS se associa a um perfil hemodinâmico mais grave e piores resultados em 1 ano.
Esses estudos podem levar a novas descobertas no gradiente transpulmonar de hormônios sexuais, investigar uma nova abordagem de imagem na HAP, otimizar a capacidade de determinar com precisão o paciente correto para modificação de hormônios sexuais e, potencialmente, apoiar o desenvolvimento de novos alvos terapêuticos na HAP. Os dados coletados neste estudo também terão sinergia com um ensaio clínico em andamento apoiado pelo NIH para investigar o uso da modificação de hormônios sexuais como uma abordagem terapêutica para HAP:
ClinicalTrials.gov Identificador: NCT03528902.
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37203
- Vanderbilt University Medical Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade 13 anos ou mais
- Grupo 1: Pacientes com HP, que apresentam HP pré-capilar (HAP). Pacientes com e sem uma mutação genética associada à HAP conhecida (por exemplo, uma mutação BMPR2) (ou seja, aqueles com HPAH e aqueles com IPAH) serão identificados com base na genotipagem prévia. Os investigadores definem a hipertensão pulmonar de forma diagnóstica por critérios clínicos e de cateterismo cardíaco aceitos, incluindo pressão arterial pulmonar média superior a 25 mmHg. Os casos de HP pré-capilar (HAP) têm capilar pulmonar ou pressão atrial esquerda ≤ 15 mm Hg e exclusão de outras causas de hipertensão pulmonar de acordo com padrões internacionais aceitos de critérios diagnósticos.
- Grupo 2: Pacientes com HPV, portadores de hipertensão pulmonar secundária a cardiopatia esquerda. Casos de HPV têm pressão de enchimento do ventrículo esquerdo (VE) >15 mmHg (medida pela pressão de oclusão da artéria pulmonar ou pressão diastólica final do ventrículo esquerdo) e um gradiente de pressão diastólica
- Grupo 3: Pacientes de controle saudáveis, sem histórico conhecido de doença cardiopulmonar, recrutados da lista de distribuição de notificação de pesquisa de Vanderbilt e da população em geral.
Critério de exclusão:
Indivíduos com os seguintes diagnósticos simultâneos
- Diabetes mellitus tipo 1
- Doença dos ovários policísticos
- Câncer de mama/uterino/endometrial
Indivíduos com as seguintes exposições simultâneas
- Uso de terapia modificadora de hormônio
- Uso de medicamentos contendo hormônios, incluindo terapia de reposição hormonal.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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PET Scan específico para ESR
Objetivo específico: testar a hipótese de que entre os pacientes com HAP, maior densidade de VHS pulmonar está associada a um perfil hemodinâmico mais grave e piores resultados em 1 ano. Desenho do estudo: Inscrever 20 indivíduos selecionados aleatoriamente de cada grupo (HAP vs. controle) |
Densidade de ESR pulmonar por PET: Os investigadores usarão 18F-FES como um marcador de PET específico para receptor de estrogênio (ESR) para determinar a densidade de ESR pulmonar.
18F-FES será preparado de acordo com métodos publicados.
Resumidamente, todos os indivíduos serão avaliados por imagens de PET, usando protocolos padronizados.
O sangue será obtido imediatamente antes da injeção de FES para medir o nível de estrogênio endógeno [estradiol (E2)], para descartar a gravidez em pacientes do sexo feminino e alguns reservados para estudos futuros do mecanismo.
Aproximadamente 6 mCi (222 MBq) de 18F-FES serão administrados por via intravenosa durante 1 a 2 minutos, com varredura iniciada 1 hora após a administração do traçador.
Varreduras de emissão serão realizadas no tórax.
Uma plataforma computacional multimodal (Syngo; Siemens) será utilizada para revisão e manipulação de imagens.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Correlacionar a densidade pulmonar VHS com a resistência vascular pulmonar (RVP)
Prazo: Dia 1
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A tomografia por emissão de pósitrons (PET) com radiofármacos direcionados a ESR é um método não invasivo para avaliar a expressão regional de ESR in vivo.
Por exemplo, vários estudos mostraram que a detecção de tecido ESR positivo por 18F-FES PET é confiável e que a captação de 18F-FES se correlaciona bem com a pontuação imuno-histoquímica para densidade ESR.
Determinaremos a relação, se houver, entre a densidade de ESR nos pulmões dos indivíduos e a resistência vascular pulmonar (RVP), medida em Woods Units, adquirida no momento do cateterismo cardíaco recente.
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Dia 1
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência em um ano
Prazo: 1 ano
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Determinaremos a associação da densidade pulmonar ESR com a sobrevida dentro de um ano do estudo PET scan.
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1 ano
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Eric D Austin, MD, MSCI, Vanderbilt University Medical Center
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 191946
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
A Vanderbilt pode compartilhar informações do assunto, sem identificadores, com outras pessoas ou usá-las para outros projetos de pesquisa não listados no formulário de consentimento. Vanderbilt, Dr. Eric Austin e sua equipe cumprirão todas e quaisquer leis relativas à privacidade de tais informações. Não há planos de pagar indivíduos pelo uso ou transferência dessas informações não identificadas.
Todos os esforços, dentro do razoável, serão feitos para manter as informações de saúde protegidas (PHI) dos indivíduos privadas. Todas as leis federais de privacidade serão seguidas.
Como parte do estudo, o Dr. Austin e sua equipe de estudo podem compartilhar os resultados do exame de sangue, PET CT e dados de cateterismo do sujeito do estudo, bem como partes de seu registro médico de maneira não identificada. O Gabinete do Governo Federal para Proteções em Pesquisa Humana e o Conselho de Revisão Institucional da Vanderbilt University podem revisar este estudo para garantir que os investigadores estejam seguindo todas as diretrizes locais e federais para proteção do paciente.
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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