PAH의 경폐 에스트로겐 구배 및 에스트로겐 수용체(TYEGER) (TYEGER)

점진적으로 치명적인 질병 폐동맥 고혈압(PAH)에 대해 가장 강력하게 확립된 위험 요소는 여성입니다(~3:1 여성:남성 비율). 조사관과 다른 사람들은 PAH 환자에서 더 높은 순환 에스트로겐 수치와 강화된 에스트로겐 신호를 발견했습니다. 풍부한 에스트로겐 신호 전달이 남녀 모두에서 미토콘드리아 기능 및 에너지 기질 활용의 교란을 유발한다는 증거가 있습니다. 그러나 전신 에스트로겐 수치 상승은 환자들 사이에서 균일하지 않으며 에스트로겐에 대한 폐 혈관층의 친화력은 알려져 있지 않습니다. 만연한 PAH 환자에 대한 예비 연구에서 폐 혈관계 전체에서 에스트라디올(E2) 수치가 떨어졌는데 이는 폐에 의한 E2 흡수를 암시합니다. 높은 경폐 구배(모세혈관 전-후)를 가진 환자는 진단 시 평균 폐동맥압이 더 높았습니다.

연구자들은 이전에 PAH가 있는 여성과 남성에서 소변 16α-하이드록시에스트론(16αOHE1)이 최소 2배 이상 증가한다는 것을 확인했으며, 이는 PAH에서 에스트로겐이 상승한다는 다른 그룹의 데이터와 일치합니다. 16αOHE1은 표준 에스트로겐 수용체(ESRα 및 ESRβ)에 대해 높은 친화력을 갖는 에스트로겐 대사산물이므로 활성 에스트로겐입니다. 연구자들은 PAH의 트랜스제닉 마우스 모델에서 16αOHE1의 투여가 상승된 이소프로스탄(IsoPs) 및 이소푸란(IsoFs)을 포함한 산화제 스트레스의 특징과 함께 PAH 침투를 상당히 증가시켰다고 발표했습니다. 그 동물들은 또한 인슐린 저항성과 미토콘드리아 기능 장애를 일으켰으며, 연구자들은 PAH를 가진 인간의 현재 PPG 동안 특성을 설명했습니다. 동시에 ESR 신호 전달을 통해 16αOHE1은 PGC1α의 감소를 통해 PPARγ 발현을 감소시켰습니다. 생식샘 외 에스트로겐 합성 및 수용체 신호 전달을 차단하기 위해 약물을 공동 투여함으로써 연구자들은 연구자의 유전자 변형 모델 시스템에서 세포 대사 결함 및 폐 혈관 표현형을 예방하거나 역전시킬 수 있었습니다.

상승된 혈중 E2 수치, 상승된 요중 16αOHE1 및 특정 유전 변이로 대표되는 강화된 에스트로겐 신호 전달 능력은 여러 연구에서 남녀 PAH 환자의 특징입니다. 조사자 그룹 및 다른 사람들의 실험 데이터는 에스트로겐 길항 작용이 PAH를 가진 인간에게 유익할 수 있다는 개념을 뒷받침합니다. 그러나 연구자들은 모든 피험자가 에스트로겐 길항 작용으로 인해 혜택을 받지 못하여 '모두에게 맞는' 접근 방식을 너무 좁게 만든다는 점을 인식하고 있습니다.

연구자 및 기타 연구자들은 에스트로겐이 ESR을 통한 BMPR2 발현 및 신호 전달의 감소를 포함하여 폐 혈관 세포의 항상성과 유전자 발현을 직접적으로 변화시킨다는 것을 보여주었습니다. 그리고 실험적인 PAH 모델은 폐에서 안드로겐을 에스트로겐으로 전환시키는 효소인 아로마타제의 발현 증가를 보여줍니다. 그러나 에스트로겐 결합력, ESR 밀도 및 결과에 대한 폐 순환의 직접적인 기여를 조사한 인간 연구는 없습니다. 수사관은 질병 과정에 의한 혼란을 줄이기 위해 사건 및 널리 퍼진 PAH 사례를 사용하여 폐 혈관계 및 심장 기능에 대한 에스트로겐의 영향을 평가할 것을 제안합니다. 이 연구의 결과는 에스트로겐 길항작용에 가장 유익한 반응을 보일 가능성이 가장 높은 환자를 결정하는 데 도움이 되며 PAH의 "정밀 의학" 접근법을 개선하려는 전체 프로젝트 목표를 지원합니다.

연구자들은 에스트로겐 부하의 혈액 기반 및 방사선학적 마커가 에스트로겐 길항작용이 효과적인 치료적 접근이 될 PAH를 가진 피험자의 표현형 프로필의 결정을 지원할 것이라고 가정합니다. PAH 환자 코호트에서 조사관은 경폐(폐 모세혈관을 전후로 변경) E2 수준 및/또는 폐 ESR 밀도가 심장 카테터 삽입 시 질병 중증도, 기능적 능력, 임상적 악화까지의 시간 및 산화제 스트레스와 관련되는지 여부를 결정할 것입니다. .

특정 목표 1: PAH 환자 사이에서 경폐(TP) E2 구배가 더 심각한 혈역학 프로필 및 더 나쁜 1년 결과와 연관된다는 가설을 테스트합니다.

구체적인 목표 2: PAH 환자들 사이에서 더 높은 폐 ESR 밀도가 더 심각한 혈역학적 프로파일 및 더 나쁜 1년 결과와 연관된다는 가설을 테스트하기 위함.

이러한 연구는 궁극적으로 성 호르몬의 경폐 구배에서 새로운 발견으로 이어지고, PAH에서 새로운 이미징 접근 방식을 조사하고, 성 호르몬 수정을 위한 올바른 환자를 정확하게 결정하는 능력을 최적화하고, 잠재적으로 PAH에서 새로운 치료 표적 개발을 지원할 수 있습니다. 이 연구에서 수집된 데이터는 또한 PAH에 대한 치료적 접근으로 성 호르몬 수정의 사용을 조사하기 위해 진행 중인 NIH 지원 임상 시험과 시너지 효과를 낼 것입니다.

ClinicalTrials.gov 식별자: NCT03528902.