Transpulmonaarinen estrogeenigradientti ja estrogeenireseptorit (TYEGER) PAH:ssa (TYEGER)

Vahvin todettu riskitekijä progressiivisesti kuolemaan johtavalle keuhkoverenpainetaudille (PAH) on naissukupuoli (n. 3:1 naiset:miehet). Tutkijat ja muut ovat havainneet korkeampia verenkierron estrogeenitasoja ja tehostunutta estrogeenisignaalia PAH-potilailla. Todisteet viittaavat siihen, että runsas estrogeenisignalointi häiritsee mitokondrioiden toimintaa ja energian substraattien käyttöä molemmilla sukupuolilla. Systeeminen estrogeenitason nousu ei kuitenkaan ole tasaista potilaiden kesken, ja keuhkoverisuonikerroksen affiniteettia estrogeenien suhteen ei tunneta. Yleisissä PAH-potilailla tehdyissä alustavissa tutkimuksissa estradioli (E2) -tasot laskivat keuhkojen verisuonissa, mikä viittaa E2:n ottoa keuhkoihin; niillä potilailla, joilla oli korkea transpulmonaalinen gradientti (ennen miinus kapillaarin jälkeistä), oli korkeampi keskimääräinen keuhkovaltimon paine diagnoosin yhteydessä.

Tutkijat vahvistivat aiemmin, että virtsan 16α-hydroksiestroni (16αOHE1) on kohonnut vähintään kaksinkertaiseksi PAH-potilailla naisilla ja miehillä, mikä on yhdenmukainen muiden ryhmien tietojen kanssa, joiden mukaan estrogeenit ovat kohonneita PAH:ssa. 16αOHE1 on estrogeenin metaboliitti, jolla on korkea affiniteetti kanonisiin estrogeenireseptoreihin (ESRα ja ESRβ) ja siten aktiivinen estrogeeni. Tutkijat julkaisivat, että PAH:n siirtogeenisessä hiirimallissa 16αOHE1:n antaminen lisäsi merkittävästi PAH:n penetranssia samanaikaisesti hapetusstressin piirteiden kanssa, mukaan lukien kohonneet isoprostaanit (IsoPs) ja isofuraanit (IsoF). Näille eläimille kehittyi myös insuliiniresistenssi ja mitokondrioiden toimintahäiriö, joita tutkijat ovat kuvanneet nykyisen PPG:n aikana ihmisillä, joilla on PAH. Samanaikaisesti ESR-signaloinnin kautta 16aOHE1 vähensi PPARy:n ilmentymistä vähentämällä PGC1a:aa. Antamalla samanaikaisesti lääkkeitä, jotka estävät sukurauhasten ulkopuolisen estrogeenisynteesin ja reseptorisignaloinnin, tutkijat pystyivät estämään tai kumoamaan solujen aineenvaihduntahäiriöt ja keuhkoverisuonifenotyypin tutkijoiden siirtogeenisessä mallijärjestelmässä.

Kyky tehostaa estrogeenisignalointia, jota edustavat kohonneet veren E2-tasot, kohonnut virtsan 16αOHE1 ja spesifiset geneettiset variantit, on ominaisuus molempia sukupuolia PAH-potilaille useissa tutkimuksissa. Tutkijaryhmän ja muiden kokeelliset tiedot tukevat käsitystä, että estrogeeniantagonismi voi olla hyödyllistä ihmisille, joilla on PAH. Tutkijat kuitenkin myöntävät, että kaikki tutkittavat eivät hyödy estrogeeniantagonismista, mikä tekee "yksi koko sopii kaikille" -lähestymistavan liian kapeaksi.

Tutkijat ja muut ovat osoittaneet, että estrogeenit muuttavat suoraan keuhkoverisuonisolujen homeostaasia ja geeniekspressiota, mukaan lukien BMPR2:n ilmentymisen ja ESR:n kautta tapahtuvan signaloinnin vähentäminen; ja kokeelliset PAH-mallit osoittavat aromataasin, entsyymin, joka muuttaa androgeenit estrogeeneiksi, lisääntyneen ilmentymisen keuhkoissa. Mikään ihmistutkimus ei kuitenkaan tutki keuhkoverenkierron suoraa vaikutusta estrogeenin aviditeettiin, ESR-tiheyteen ja tuloksiin. Tutkijat ehdottavat estrogeenien vaikutuksen arvioimista keuhkojen verisuonistoon ja sydämen toimintaan käyttämällä sattumanvaraisia ​​ja yleisiä PAH-tapauksia vähentämään taudin kulun aiheuttamaa hämmennystä. Tämän tutkimuksen tulosten pitäisi auttaa määrittämään potilaita, joilla on todennäköisimmin hyödyllinen vaste estrogeeniantagonismiin, mikä tukee hankkeen yleistavoitetta parantaa "tarkkuuslääketieteen" lähestymistapaa PAH:ssa.

Tutkijat olettavat, että veripohjaiset ja radiologiset estrogeenitaakan markkerit tukevat PAH-potilaiden fenotyyppiprofiilin määrittämistä, joille estrogeeniantagonismi on tehokas terapeuttinen lähestymistapa. PAH-potilaiden kohortissa tutkijat määrittävät, liittyvätkö transpulmonaariset (muutos ennen keuhkokapillaarivuotetta) E2-tasot ja/tai keuhkojen ESR-tiheys sairauden vakavuuteen sydämen katetrointivaiheessa, toimintakykyyn, kliinisen pahenemisaikaan ja hapetusstressiin. .

Erityinen tavoite 1: Testaa hypoteesi, että PAH-potilailla transpulmonaalinen (TP) E2-gradientti liittyy vakavampaan hemodynaamiseen profiiliin ja huonompiin 1 vuoden tuloksiin.

Erityinen tavoite 2: Testaa hypoteesi, jonka mukaan PAH-potilailla korkeampi keuhkojen ESR-tiheys liittyy vakavampaan hemodynaamiseen profiiliin ja huonompiin 1 vuoden tuloksiin.

Nämä tutkimukset voivat viime kädessä johtaa uusiin löytöihin sukupuolihormonien transpulmonaalisessa gradientissa, tutkia uutta PAH:n kuvantamismenetelmää, optimoida kykyä määrittää tarkasti oikea potilas sukupuolihormonien modifikaatiolle ja mahdollisesti tukea uusien terapeuttisten kohteiden kehittämistä PAH:ssa. Tässä tutkimuksessa kerätyt tiedot synergistyvät myös meneillään olevan NIH:n tukeman kliinisen tutkimuksen kanssa, jossa tutkitaan sukupuolihormonien muuntamisen käyttöä PAH:n terapeuttisena lähestymistapana:

ClinicalTrials.gov Tunniste: NCT03528902.