Transpulmonární Estrogenový gradient a Estrogenové receptory (TYEGER) u PAH (TYEGER)

Nejsilněji zjištěným rizikovým faktorem progresivně fatálního onemocnění plicní arteriální hypertenze (PAH) je ženské pohlaví (poměr ~3:1 ženy:muži). Výzkumníci a další zjistili u pacientů s PAH vyšší hladiny cirkulujícího estrogenu a zvýšenou estrogenovou signalizaci. Důkazy naznačují, že přebujelá estrogenní signalizace způsobuje poruchu mitochondriální funkce a využití energetického substrátu u obou pohlaví. Systémové zvýšení hladiny estrogenu však není u pacientek jednotné a afinita plicního vaskulárního řečiště k estrogenům není známa. V předběžných studiích u pacientů s prevalentní PAH hladiny estradiolu (E2) poklesly v plicní vaskulatuře, což naznačuje vychytávání E2 plícemi; ti pacienti s vysokým transpulmonálním gradientem (pre-minus post-kapilární) měli v době diagnózy vyšší průměrný tlak v plicnici.

Výzkumníci již dříve potvrdili, že 16α-hydroxyestron (16αOHE1) v moči je u žen a mužů s PAH zvýšen nejméně dvakrát, což je v souladu s údaji z jiných skupin, že estrogeny jsou u PAH zvýšené. 16αOHE1 je metabolit estrogenu s vysokou afinitou ke kanonickým estrogenovým receptorům (ESRα a ESRβ), a tedy aktivní estrogen. Výzkumníci publikovali, že v modelu transgenní myši PAH podávání 16αOHE1 významně zvýšilo penetraci PAH současně s rysy oxidačního stresu včetně zvýšených isoprostanů (IsoPs) a isofuranů (IsoFs). U těchto zvířat se také vyvinula inzulínová rezistence a mitochondriální dysfunkce, což jsou charakteristiky, které výzkumníci popsali během současného PPG u lidí s PAH. Současně, prostřednictvím ESR signalizace, 16aOHE1 snížil expresi PPARy prostřednictvím snížení PGC1a. Současným podáváním léků k blokování extragonadální syntézy estrogenu a signalizace receptoru byli výzkumníci schopni zabránit nebo zvrátit buněčné metabolické defekty a plicní vaskulární fenotyp v systému transgenního modelu výzkumníků.

Schopnost zvýšené estrogenní signalizace, představovaná zvýšenými hladinami E2 v krvi, zvýšeným 16αOHE1 v moči a specifickými genetickými variantami, je v několika studiích charakteristická pro pacienty s PAH obou pohlaví. Experimentální data ze skupiny výzkumníků a dalších podporují koncept, že estrogenní antagonismus může být prospěšný pro lidi s PAH. Výzkumníci však uznávají, že ne všechny subjekty budou mít prospěch z estrogenového antagonismu, takže přístup „jedna velikost pro všechny“ je příliš úzký.

Výzkumníci a další prokázali, že estrogeny přímo mění homeostázu plicních vaskulárních buněk a genovou expresi, včetně snížení exprese BMPR2 a signalizace prostřednictvím ESR; a experimentální modely PAH demonstrují zvýšenou expresi aromatázy, enzymu, který přeměňuje androgeny na estrogeny, v plicích. Žádné studie na lidech však nezkoumají přímý příspěvek plicního oběhu k aviditě estrogenu, hustotě ESR a výsledkům. Výzkumníci navrhují vyhodnotit vliv estrogenů na plicní vaskulaturu a srdeční funkci pomocí incidentních a prevalentních případů PAH ke snížení zmatení průběhem onemocnění. Zjištění z této studie by měla pomoci určit pacientky, u kterých je nejpravděpodobnější příznivá odpověď na estrogenní antagonismus, což podporuje celkový cíl projektu zlepšit přístupy „přesné medicíny“ u PAH.

Výzkumníci předpokládají, že krevní a radiologické markery estrogenní zátěže podpoří stanovení fenotypového profilu subjektů s PAH, pro které bude estrogenní antagonismus účinným terapeutickým přístupem. U kohorty pacientů s PAH vyšetřovatelé určí, zda transpulmonální (změna kapilárního řečiště před plicním na postpulmonální) hladiny E2 a/nebo hustota plicního ESR souvisí se závažností onemocnění při srdeční katetrizaci, funkční kapacitou, dobou do klinického zhoršení a oxidačním stresem .

Specifický cíl 1: Otestovat hypotézu, že u pacientů s PAH je transpulmonální (TP) gradient E2 spojen se závažnějším hemodynamickým profilem a horšími 1ročními výsledky.

Specifický cíl 2: Otestovat hypotézu, že u pacientů s PAH je vyšší hustota plicního ESR spojena se závažnějším hemodynamickým profilem a horšími výsledky za 1 rok.

Tyto studie mohou nakonec vést k novým objevům v transpulmonálním gradientu pohlavních hormonů, prozkoumat nový zobrazovací přístup u PAH, optimalizovat schopnost přesně určit správného pacienta pro modifikaci pohlavních hormonů a potenciálně podpořit vývoj nových terapeutických cílů u PAH. Údaje shromážděné v této studii budou také synergické s probíhající klinickou studií podporovanou NIH, aby se prozkoumalo použití modifikace pohlavních hormonů jako terapeutického přístupu pro PAH:

ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT03528902.