血液悪性腫瘍患者におけるKPG-818の安全性、忍容性および薬物動態研究
血液悪性腫瘍の被験者におけるKPG-818の安全性、薬物動態および臨床活性を評価するための第1相、多施設、非盲検、複数用量漸増試験
これは、多発性骨髄腫 (MM) の成人被験者を対象に、デキサメタゾンと併用した KPG-818 の安全性、PK、および予備的な臨床活性を評価するための第 1 相、多施設、非盲検、複数用量漸増試験であり、KPG-818マントル細胞リンパ腫 (MCL)、びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫 (DLBCL)、成人 T 細胞性白血病リンパ腫 (ATL)、濾胞性リンパ腫 (FL) などの無痛性リンパ腫および慢性リンパ性白血病（CLL）・小リンパ球性リンパ腫（SLL）など
この研究は、選択された血液悪性腫瘍を有する被験者におけるその後の研究で投与できる、適切で耐容性の高い用量を特定するのに役立ちます。
調査の概要
詳細な説明
これは、多発性骨髄腫 (MM) の成人被験者を対象に、デキサメタゾンと併用した KPG-818 の安全性、PK、および予備的な臨床活性を評価するための第 1 相、多施設、非盲検、複数用量漸増試験であり、KPG-818マントル細胞リンパ腫 (MCL)、びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫 (DLBCL)、成人 T 細胞性白血病リンパ腫 (ATL)、濾胞性リンパ腫 (FL) などの無痛性リンパ腫および慢性リンパ性白血病（CLL）・小リンパ球性リンパ腫（SLL）など
これは、選択された血液悪性腫瘍を有する被験者における用量漸増研究になります。 すべての学習センターは米国にあります。
インフォームド コンセントを提供した後、被験者は、スクリーニング訪問 (-28 日目から -1 日目) で試験の適格性について評価されます。 用量レベルごとに1〜6人の被験者のコホートに、28日サイクルごとに、進行性疾患（PD）、許容できない毒性、被験者が中止するまで、またはその他の研究中止基準が満たされるまで、経口でKPG-818の漸増用量が与えられます。 計画されている 4 つの用量漸増コホートは、5、10、20、および 30 mg です。 テストできる最高用量は 30mg です。 安全上の懸念がある場合、用量レベルまたは投与スケジュールが変更され、SRC によって推奨される場合があります。
用量漸増では、最初の用量レベルに 1 人の被験者が含まれる加速滴定デザイン (ATD) を使用します。 その後の用量レベルでは、MTD を確立するために 3+3 アプローチを使用します。 最初の被験者は、最初の漸増用量レベル5 mg /日を受け取り、28日間の治療サイクルにわたって特定の投薬スケジュールに従って投薬され、DLTまたはグレード2以上の治験薬関連AEがなく、レビュー後安全審査委員会（SRC）による最初の完全なサイクルからのデータのうち、次の3人の被験者はSRCによるデータの審査に続いて10 mg /日を受け取ります。 10 mg/日に達すると、登録は標準の 3+3 エスカレーション デザインに戻ります。
用量レベル 5 mg/日で 1 つ以上のグレード 2 以上の治験薬関連の AE が観察された場合、追加の 2 人の被験者が同じ用量レベルで登録され、用量漸増は標準の 3+3 漸増設計に戻ります。 用量レベル 5 mg/日で 1 つ以上の DLT が観察された場合、5 人の追加の被験者が同じ用量レベルで登録され、用量漸増は標準の 3+3 漸増設計に戻ります。 10 mg/日への登録は、標準の 3+3 エスカレーション デザインに従います。
用量制限毒性（DLT）は、28日間のDLT評価期間中に評価されます。 28日間の評価期間が完了する前にDLT以外の理由で研究を終了し、計画された用量の少なくとも80％の薬物曝露を伴う非DLT評価可能被験者は、各用量で適切な安全性評価を確保するために置き換えられます。
安全審査委員会 (SRC) は、DLT の観察に基づいて用量漸増を修正するか、RP2D を決定するかを含め、用量漸増の決定に責任を負います。 より低い用量で活動が頭打ちになる場合、最大耐量 (MTD) への漸増は適切ではありません。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
-
-
California
-
Sacramento、California、アメリカ、95817
- UC Davis Comprehensive Cancer Center
-
-
Florida
-
Plantation、Florida、アメリカ、33322
- BRCR Global - USA
-
-
Kentucky
-
Louisville、Kentucky、アメリカ、40202
- Norton Cancer Institute
-
-
Michigan
-
Detroit、Michigan、アメリカ、48202-2689
- Henry Ford Health System - Hemophilia and Thrombosis Treatment Center
-
-
New Jersey
-
Morristown、New Jersey、アメリカ、07960
- Mohamad Medical Cherry
-
-
North Carolina
-
Durham、North Carolina、アメリカ、27710-4000
- Duke University Health System - Duke Endoscopy - Duke Clinic 2H
-
-
Oregon
-
Portland、Oregon、アメリカ、97213
- Providence Portland Medical Center
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ、15232
- Upmc Cancercenter
-
-
Texas
-
Laredo、Texas、アメリカ、78041
- Laguna Clinical Research Associates
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee、Wisconsin、アメリカ、53226-0509
- Medical College of Wisconsin
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
- -インフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名した時点で18歳以上。
- -書面による同意を提供する意思と能力がある。
- -研究訪問スケジュールおよびその他のプロトコル要件を喜んで順守できる。
- MM、MCL、DLBCL、ATL、FL、CLL/SLLなどの無痛性リンパ腫などの血球細胞学的または病理学的診断
-特定の疾患に臨床的利益をもたらすことが知られているすべてのFDA承認療法*から再発または難治性である被験者。
*すべての FDA 承認済み治療法の定義は、以下のように指定されています。
MM 被験者の前治療:
- -レナリドマイド、ポマリドマイド、プロテアソーム阻害剤、グルココルチコイド、および抗CD38抗体の少なくとも2サイクルの連続サイクルを含む、少なくとも3つの以前の抗骨髄腫レジメンを受けた）。
- 難治性疾患とは、治療に反応しない疾患 (最小限の反応を達成できない、または進行性疾患の発症)、または最後の骨髄腫治療の最終投与から 60 日以内に疾患が進行した疾患として定義されます。
NHL被験者の以前の治療：
- ATL: アルキル化剤ベースの化学療法を含む少なくとも 2 つの以前の治療ライン。
- MCL: CD20 抗体およびアルキル化剤による化学療法、およびブルトン型チロシンキナーゼ (BTK) 阻害剤を含む、少なくとも 2 つの以前の治療ライン。
- DLBCL：以前のCD20抗体療法を含む少なくとも2つの以前の治療ラインであり、以前に自家骨髄移植を受けている（または骨髄移植に不適格）。
- FL: CD20 抗体療法およびアルキル化剤化学療法を含む、少なくとも 2 つの以前の療法。
- CLL / SLL：CLL / SLLの少なくとも2つの以前の治療ラインであり、2018 iwCLL基準による治療が必要です。
- その他の無痛性 NHL: 被験者は、治験責任医師の評価において、被験者に有益である可能性がある、被験者が利用できるすべての標準的な治療法で治療されている必要があります。
測定可能または評価可能な疾患を有する。
MM の場合:
- -血清タンパク質電気泳動（SPEPまたはSIFE）によるMタンパク質量≥0.5 g / dLまたは
- -尿タンパク質電気泳動（UPEPまたはUIFE）によるMタンパク質量≥200 mg / 24時間尿収集または
- 血清遊離軽鎖 (FLC) レベル > 100 mg/L は軽鎖に関与し、血清または尿中 M タンパク質が検出されない被験者の異常なカッパ/ラムダ (κ/λ) 比、または
- -免疫グロブリン（Ig）クラスA（IgA）骨髄腫の被験者の場合、その疾患は定量的Ig測定によってのみ確実に測定でき、血清IgAレベル≥0.50 g / dL。
MCL、DLBCL、ATL、FL や CLL/SLL などの無痛性リンパ腫の場合：
• コンピュータ断層撮影法 (CT)、陽電子放出断層撮影法 CT (PET-CT)、または磁気共鳴画像法 (MRI) スキャンにより、最大寸法が 1.5 cm を超える少なくとも 1 つの二次元的に測定可能な病変。
以下のラボ要件を満たします。
- -絶対好中球数≥1.0×109 / L（顆粒球コロニー刺激因子[G-CSF]または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子[GM-CSF]は、スクリーニングパラメータの2週間前に受け取った場合に許可されます）。
- ヘモグロビン > 7.5 g/dL (赤血球 [RBC] 輸血は、スクリーニングパラメーターの 7 日以上前に実施された場合、適格を満たすことが許可されます)。
- -血小板数> 75 000 /μL（スクリーニングパラメーターの2週間以上前に受けた場合、血小板輸血は許可されます）
- 補正血清カルシウム ≤ 13.5 mg/dL (≤ 3.4 mmol/L)。
- -ASTおよび/またはALT < 2.5 × ULNまたは肝腫瘍が存在する場合は< 5.0 × ULN。
- -総血清ビリルビン≤1.5×ULN。
- -透析を必要としない> 60 mL / minの推定血清クレアチニンクリアランス;推定血清クレアチニン クリアランスが 50 ～ 60 mL/min の場合、KPG-818 の用量が 10 mg/日以下の場合に登録できます。 スクリーニング時の血清クレアチニンクリアランスが 50 ～ 60 mL/min の被験者については、試験中、血清クレアチニンクリアランスレベルを監視する必要があります。
- -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜2。ECOG 2の場合、治験責任医師は適格性の決定を行う前にスポンサーと話し合うことができます。
- 出産の可能性のある男性と女性は、セクション 6.1.3 で詳述されているように、少なくとも 2 つの避妊方法を使用することに同意する必要があります。 試験治療中および試験治療終了後3ヶ月まで継続する。
4.2.除外基準
特に明記しない限り、スクリーニング訪問時に以下の基準のいずれかを満たす場合、被験者は研究から除外されます。
- -被験者が研究に参加することを妨げる重大な病状、実験室の異常、または精神疾患があります。
- -現在、観察研究を除く別の臨床研究に登録されています。
- -アクティブな中枢神経系転移および/またはリンパ腫性髄膜炎が知られています。
- -以前の抗がん治療に関連する持続的な毒性> NCI CTCAE v5.0によるとグレード1。
- -スクリーニング前の6週間以内の大手術または重大な外傷または研究期間中に計画された大手術。
- -初回接種から4週間以内に弱毒化生ワクチンを接種。
- -治験薬の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸疾患のある被験者。
- -形質細胞白血病の被験者。
-MM、リンパ腫、またはCLL / SLL以外の悪性腫瘍の既往歴がある被験者、次の非侵襲性悪性腫瘍を除いて、被験者が5年以上病気にかかっていない場合を除く：
- 皮膚の基底細胞がん。
- 皮膚の扁平上皮がん。
- 上皮内癌。
- 治癒可能な悪性腫瘍または前立腺癌の腫瘍/結節/転移分類を使用した、T1aまたはT1bなどの前立腺癌の偶発的な組織学的所見。
- -サリドマイド、レナリドマイド、またはポマリドマイドに対するアナフィラキシーまたは過敏症の病歴があります。
- -治験薬（IP）の製剤に含まれる賦形剤に対する過敏症が既知または疑われる。
IP を開始してから 14 日以内に次のいずれかを受け取った:
- 血漿交換
- MM関連骨病変に対する局所療法以外の放射線療法
- -全身性骨髄腫/リンパ腫/CLL/SLLの薬物療法の使用。
- -IP開始から28日以内または5半減期（いずれか長い方）以内に治験薬（すなわち、市販されていない薬剤）で治療されています。
- -IPを開始する前の3か月以内のPD-1またはPD-L1の阻害剤の前治療。
次のいずれかがあります。
- -スクリーニング時のQTcF間隔延長（> 480ミリ秒）を含む、臨床的に重要な異常なECG所見。
- うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会のクラス III または IV)。
- -IP開始前の12か月以内の心筋梗塞。
- 狭心症の Prinzmetal バリアントを含む、不安定または制御不良の狭心症。
- -末梢神経障害≧グレード2。
- -被験者は、グレープフルーツ、セントジョンズワート、または関連製品を含むCYP3A4 / 5の強力な阻害剤または誘導剤を投与前の2週間以内および研究の過程で摂取しました。
-IPを開始する前の14日以内に免疫抑制薬を現在または以前に使用しています。 以下は、この基準の例外です。
- 鼻腔内、吸入、局所、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
- プレドニゾンまたは同等の 10 mg/日を超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
- 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）。
-ヒト免疫不全ウイルス、活動性B型肝炎、または活動性C型肝炎の検査で陽性であることがわかっている被験者。
注：B型肝炎コア抗体（抗HBc）陽性でB型肝炎表面抗原（HBsAg）陰性の被験者は、無作為化の前にB型肝炎DNA PCRの結果が陰性である必要があり、研究中にDNA PCR検査を受ける意思がある必要があります. HBsAg陽性またはB型肝炎DNA PCR陽性の被験者は除外されます。
C型肝炎ウイルス抗体陽性の被験者は、C型肝炎RNA PCRの結果が陰性である必要があります。 C型肝炎RNA PCR陽性の被験者は除外されます。
- -活動的で制御されていない感染症のある被験者。
- -被験者は、プロトコルに必要な血栓塞栓症の予防を受けることができない、または受けたくない.
- 被験者は、妊娠中、授乳中、または授乳中の女性です。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：シングルアーム
KPG-818 用量漸増
|
KPG-818 の 4 つの計画された用量レベル (コホート) が調査されます: 2、3、4、および 5mg。
KPG-818 の各用量は、毎日約 240 ml の水で経口投与され、選択された血液悪性腫瘍の被験者に単剤として使用されます (または MM の場合は毎週デキサメタゾンと組み合わせて)、各治療サイクルの特定の投薬スケジュールに従ってください。疾患の進行、許容できない毒性、被験者の中止、またはその他の研究中止基準が満たされるまで。
研究の治療は6つのサイクルに分かれています。
他の名前：
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
治療に伴う有害事象 [安全性と忍容性]
時間枠：最長6ヶ月の治療
|
治療に伴う有害事象（TEAE）、重篤な有害事象（SAE）、用量制限毒性（DLT）、および検査パラメータ、バイタルサイン、心電図のベースラインからの変化の数。
|
最長6ヶ月の治療
|
|
フェーズ 2 の推奨用量 (RP2D)
時間枠：最大4週間の治療
|
最大耐用量は、プロトコルで定義されているように、33% 以下の被験者が DLT を経験する最高用量レベルとして定義されます。
|
最大4週間の治療
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
KPG-818 の PK プロファイル: 観測された最大血漿濃度 (Cmax)。
時間枠：最大4週間の治療
|
最大4週間の治療
|
|
|
KPG-818のPKプロファイル：血漿中濃度が最大となった時間（Tmax）
時間枠：最大4週間の治療
|
最大4週間の治療
|
|
|
KPG-818 の PK プロファイル: 時間ゼロから最後の定量化可能な濃度 (AUC0-t) までの血漿濃度-時間プロファイル (AUC) の下の領域。
時間枠：最大4週間の治療
|
最大4週間の治療
|
|
|
KPG-818 の PK プロファイル: 時間ゼロから無限大まで外挿された AUC (AUC0-∞)。
時間枠：最大4週間の治療
|
最大4週間の治療
|
|
|
KPG-818のPKプロファイル：投与間隔内のAUC（AUC0-τ）。
時間枠：最大4週間の治療
|
最大4週間の治療
|
|
|
KPG-818 の PK プロファイル: 見かけの総血漿クリアランス (CL/F)。
時間枠：最大4週間の治療
|
最大4週間の治療
|
|
|
KPG-818 の PK プロファイル: 定常状態での見かけの総血漿クリアランス (CLss/F)。
時間枠：最大4週間の治療
|
最大4週間の治療
|
|
|
KPG-818のPKプロファイル：見かけの分布体積（Vz/F）
時間枠：最大4週間の治療
|
最大4週間の治療
|
|
|
KPG-818 の PK プロファイル: 定常状態での見かけの分布体積 (Vss)。
時間枠：最大4週間の治療
|
最大4週間の治療
|
|
|
KPG-818 の PK プロファイル: 明らかな血漿終末消失。半減期 (t1/2)
時間枠：最大4週間の治療
|
最大4週間の治療
|
|
|
臨床活動の評価: 客観的応答率 (ORR)。
時間枠：最長6ヶ月の治療
|
反応は、国際骨髄腫ワーキング グループ (IMWG) 統一反応基準 (MM の場合)、Lugano 分類 (リンパ腫の場合)、CLL に関する国際ワークショップ グループ (iwCLL) の反応基準に基づいて評価され、「定義、予後因子、治療、および成人T細胞白血病リンパ腫の反応基準'（ATL用）。
|
最長6ヶ月の治療
|
|
臨床活動の評価: 疾患制御率 (DCR)。
時間枠：最長6ヶ月の治療
|
反応は、国際骨髄腫ワーキング グループ (IMWG) 統一反応基準 (MM の場合)、Lugano 分類 (リンパ腫の場合)、CLL に関する国際ワークショップ グループ (iwCLL) の反応基準に基づいて評価され、「定義、予後因子、治療、および成人T細胞白血病リンパ腫の反応基準'（ATL用）。
|
最長6ヶ月の治療
|
|
臨床活動の評価：反応までの時間、反応の持続時間。
時間枠：最長6ヶ月の治療
|
反応は、国際骨髄腫ワーキング グループ (IMWG) 統一反応基準 (MM の場合)、Lugano 分類 (リンパ腫の場合)、CLL に関する国際ワークショップ グループ (iwCLL) の反応基準に基づいて評価され、「定義、予後因子、治療、および成人T細胞白血病リンパ腫の反応基準'（ATL用）。
|
最長6ヶ月の治療
|
|
臨床活動の評価: 無増悪生存期間。
時間枠：最長6ヶ月の治療
|
反応は、国際骨髄腫ワーキング グループ (IMWG) 統一反応基準 (MM の場合)、Lugano 分類 (リンパ腫の場合)、CLL に関する国際ワークショップ グループ (iwCLL) の反応基準に基づいて評価され、「定義、予後因子、治療、および成人T細胞白血病リンパ腫の反応基準'（ATL用）。
|
最長6ヶ月の治療
|
|
臨床活動の評価: 無病生存率 (EFS)、および移植率 (TR)。
時間枠：最長6ヶ月の治療
|
反応は、国際骨髄腫ワーキング グループ (IMWG) 統一反応基準 (MM の場合)、Lugano 分類 (リンパ腫の場合)、CLL に関する国際ワークショップ グループ (iwCLL) の反応基準に基づいて評価され、「定義、予後因子、治療、および成人T細胞白血病リンパ腫の反応基準'（ATL用）。
|
最長6ヶ月の治療
|
その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
KPG-818のバイオマーカー
時間枠：最長6ヶ月の治療
|
末梢血単核細胞 (PBMC) のアイオロスとイカロス
|
最長6ヶ月の治療
|
協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター：MD、Kangpu Biopharmacuticals
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。