Sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik undersøgelse af KPG-818 i hæmatologiske maligniteter.

1. ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring (ICF).
2. Villig og i stand til at give skriftligt samtykke.
3. Villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.
4. Hæmatocytologisk eller patologisk diagnose af MM, MCL, DLBCL, ATL, indolent lymfom, såsom FL og CLL/SLL osv.

5. Forsøgspersoner, der har fået tilbagefald fra eller er refraktære over for ALLE FDA-godkendte behandlinger*, der vides at give kliniske fordele for den specifikke sygdom, medmindre forsøgspersonen ikke er kvalificeret til den godkendte behandling.

   *Definition af ALLE FDA godkendte behandlinger er specificeret som nedenfor:

   Tidligere behandlinger for MM-personer:

   • Modtaget mindst 3 tidligere anti-myelom-regimer inklusive mindst 2 på hinanden følgende cyklusser af lenalidomid, pomalidomid, en proteasomhæmmer, et glukokortikoid og et anti-CD38-antistof (induktion med eller uden en knoglemarvstransplantation med eller uden vedligeholdelsesbehandling betragtes som én kur ).
   • Refraktær sygdom defineret som sygdom, der ikke reagerer på behandling (manglende opnåelse af minimal respons eller udvikling af progressiv sygdom) eller sygdomsprogression inden for 60 dage fra den sidste dosis af deres sidste myelombehandling.

   Tidligere behandlinger for NHL-fag:

   • ATL: mindst 2 tidligere behandlingslinjer indeholdende alkylatorbaseret kemoterapi.
   • MCL: mindst 2 tidligere behandlingslinjer, inklusive CD20-antistof- og alkylator-kemoterapi, og en Brutons tyrosinkinase (BTK)-hæmmer.
   • DLBCL: mindst 2 tidligere behandlingslinjer, inklusive tidligere CD20-antistofterapi, og har modtaget tidligere autolog knoglemarvstransplantation (eller er ikke berettiget til knoglemarvstransplantation).
   • FL: mindst 2 tidligere behandlingslinjer, inklusive CD20-antistofterapi og alkylatorkemoterapi.
   • CLL/SLL: mindst 2 tidligere behandlingslinjer for CLL/SLL og kræver behandling efter 2018 iwCLL-kriterier.
   • Anden indolent NHL: Forsøgspersoner skal være blevet behandlet med alle standardbehandlingsterapier, som er tilgængelige for forsøgspersonen, og som efter investigators vurdering kan være gavnlige for forsøgspersonen.

6. Har målbar eller vurderebar sygdom.

   For MM:

   • M-proteinmængder ≥ 0,5 g/dL ved serumproteinelektroforese (SPEP eller SIFE) eller
   • M-proteinmængder ≥ 200 mg/24-timers urinopsamling ved urinproteinelektroforese (UPEP eller UIFE) eller
   • Serumfri let kæde (FLC) niveauer > 100 mg/L involverede let kæde og et unormalt kappa/lambda (κ/λ) forhold hos forsøgspersoner uden påviselig serum eller urin M-protein eller
   • For forsøgspersoner med immunoglobulin (Ig) klasse A (IgA) myelom, hvis sygdom kun kan måles pålideligt ved kvantitativ Ig-måling, er et serum-IgA-niveau ≥ 0,50 g/dL.

   For MCL, DLBCL, ATL, indolent lymfom, såsom FL og CLL/SLL osv.:

   • Mindst 1 bidimensionelt målbar læsion større end 1,5 cm i største dimension ved computertomografi (CT), positronemissionstomografi CT (PET-CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanning.

7. Opfyld følgende laboratoriekrav:

   • Absolut neutrofiltal ≥ 1,0 × 109/L (Granulocyt-koloni-stimulerende faktor [G-CSF] eller granulocyt-makrofag-koloni-stimulerende faktor [GM-CSF] tilladt, hvis modtaget inden for 2 uger før screeningsparameter).
   • Hæmoglobin > 7,5 g/dL (transfusion med røde blodlegemer [RBC] tillades at opfylde berettigelse, hvis den udføres mere end 7 dage før screeningsparameteren).
   • Blodpladetal > 75 000/μL (trombocyttransfusioner er tilladt, hvis de modtages mere end 2 uger før screeningsparameteren)
   • Korrigeret serumcalcium ≤ 13,5 mg/dL (≤ 3,4 mmol/L).
   • ASAT og/eller ALAT < 2,5 × ULN eller < 5,0 × ULN, hvis der er levertumor til stede.
   • Total serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN.
   • Estimeret serumkreatininclearance på > 60 ml/min, som ikke kræver dialyse; estimeret serum-kreatininclearance mellem 50-60 ml/min kan indskrives til KPG-818 dosis ≤ 10 mg/dag. For forsøgspersoner med serumkreatininclearance mellem 50-60 ml/min ved screening bør serumkreatininclearance-niveauer overvåges under undersøgelsen.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 2. I tilfælde af ECOG 2 kan investigator diskutere med sponsor, før der træffes beslutning om berettigelse.
9. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge mindst to præventionsmetoder, som beskrevet i afsnit 6.1.3, under undersøgelsesbehandlingen og fortsætte indtil 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen.

4.2. Eksklusionskriterier

Forsøgspersoner vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier ved screeningsbesøget, medmindre andet er angivet:

1. Har nogen væsentlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen.
2. I øjeblikket tilmeldt et andet klinisk studie, undtagen observationsstudier.
3. Har kendte aktive centralnervesystemmetastaser og/eller lymfomatøs meningitis.
4. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere anticancerbehandling > Grad 1 i henhold til NCI CTCAE v5.0.
5. Større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 6 uger før screening eller planlagt større operation i undersøgelsesperioden.
6. Modtog levende svækket vaccine inden for 4 uger efter første dosis.
7. Forsøgspersoner med mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet væsentligt.
8. Personer med plasmacelleleukæmi.

9. Personer med tidligere maligniteter, andre end MM, lymfom eller CLL/SLL, medmindre forsøgspersonen har været fri for sygdommen i ≥ 5 år med undtagelse af følgende ikke-invasive maligniteter:

   • Basalcellekarcinom i huden.
   • Planocellulært karcinom i huden.
   • Karcinom in situ.
   • Tilfældige histologiske fund af prostatacancer såsom T1a eller T1b ved anvendelse af tumor/knude/metastase-klassificering af maligne tumorer eller prostatacancer, der er helbredende.
10. Har en historie med anafylaksi eller overfølsomhed over for thalidomid, lenalidomid eller pomalidomid.
11. Har kendt eller mistænkt overfølsomhed over for hjælpestofferne i formuleringen af ​​forsøgsproduktet (IP).

12. Har modtaget noget af følgende inden for de sidste 14 dage efter påbegyndelse af IP:

    • Plasmaferese
    • Anden strålebehandling end lokal terapi for MM-associerede knoglelæsioner
    • Brug af ethvert systemisk myelom/lymfom/CLL/SLL lægemiddelbehandling.
13. Er blevet behandlet med et forsøgsmiddel (dvs. et middel, der ikke er kommercielt tilgængeligt) inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) efter påbegyndelse af IP.
14. Forudgående behandling af eventuelle hæmmere af PD-1 eller PD-L1 inden for 3 måneder før påbegyndelse af IP.

15. Har en af ​​følgende:

    • Klinisk signifikant abnorm EKG-fund, inklusive forlængelse af QTcF-interval (> 480 ms), ved screening.
    • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV).
    • Myokardieinfarkt inden for 12 måneder før påbegyndelse af IP.
    • Ustabil eller dårligt kontrolleret angina pectoris, herunder Prinzmetal-varianten af ​​angina pectoris.
    • Perifer neuropati ≥ Grad 2.
    • Forsøgspersonen har taget en stærk hæmmer eller inducer af CYP3A4/5 inklusive grapefrugt, perikon eller relaterede produkter inden for 2 uger før dosering og i løbet af undersøgelsen.

16. Har aktuel eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før påbegyndelse af IP. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Intranasale, inhalerede, topiske eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke overstiger 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).

17. Person, der er kendt for at teste positivt for human immundefektvirus, aktiv hepatitis B eller aktiv hepatitis C.

    Bemærk: forsøgspersoner, der er hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) positive og hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) negative, skal have et negativt hepatitis B DNA PCR-resultat før randomisering og skal være villige til at gennemgå DNA PCR-testen under undersøgelsen . Forsøgspersoner, der er HBsAg-positive eller hepatitis B DNA-PCR-positive, vil blive udelukket.

    Forsøgspersoner, der er hepatitis C-virus-antistofpositive, skal have et negativt hepatitis C RNA-PCR-resultat. Forsøgspersoner, der er hepatitis C RNA PCR-positive, vil blive udelukket.

18. Personer med enhver aktiv og ukontrolleret infektion.
19. Forsøgspersonen er ude af stand til eller vil ikke gennemgå protokolkrævet tromboemboliprofylakse.
20. Forsøgsperson er en kvinde, der er gravid, ammer eller ammer.