KPG-818:n turvallisuus-, siedettävyys- ja farmakokinetiikkatutkimus hematologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa

1. ≥ 18-vuotias tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä.
2. Halukas ja kykenevä antamaan kirjallinen suostumus.
3. Haluaa ja pystyä noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita protokollavaatimuksia.
4. MM:n, MCL:n, DLBCL:n, ATL:n, indolentin lymfooman, kuten FL ja CLL/SLL jne., hematosytologinen tai patologinen diagnoosi.

5. Potilaat, joilla on uusiutunut KAIKKI FDA:n hyväksymät hoidot*, joiden tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä kyseiselle sairaudelle, tai jotka ovat vastustuskykyisiä niille, paitsi jos potilas ei ole kelvollinen hyväksyttyyn hoitoon.

   *Kaikki FDA:n hyväksymät hoitomuodot määritellään seuraavasti:

   Aiemmat hoidot MM-aineille:

   • Sai vähintään 3 aikaisempaa myeloomahoitoa, mukaan lukien vähintään 2 peräkkäistä lenalidomidia, pomalidomidia, proteasomi-inhibiittoria, glukokortikoidia ja anti-CD38-vasta-ainetta (induktio luuydinsiirron kanssa tai ilman ylläpitohoitoa tai ilman sitä pidetään yhtenä hoito-ohjelmana ).
   • Refraktorinen sairaus, joka määritellään sairaudeksi, joka ei reagoi hoitoon (ei saavuteta minimaalista vastetta tai etenevän taudin kehittyminen) tai sairauden eteneminen 60 päivän kuluessa viimeisen myeloomahoidon annoksesta.

   Aiemmat hoidot NHL-potilaille:

   • ATL: vähintään 2 aikaisempaa hoitolinjaa, jotka sisältävät alkylaattoripohjaista kemoterapiaa.
   • MCL: vähintään 2 aikaisempaa hoitolinjaa, mukaan lukien CD20-vasta-aine- ja alkylaattorikemoterapia sekä Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjä.
   • DLBCL: vähintään 2 aikaisempaa hoitolinjaa, mukaan lukien aiempi CD20-vasta-ainehoito, ja hänelle on aiemmin tehty autologinen luuytimensiirto (tai se ei kelpaa luuytimen siirtoon).
   • FL: vähintään 2 aikaisempaa hoitolinjaa, mukaan lukien CD20-vasta-ainehoito ja alkylaattorikemoterapia.
   • CLL/SLL: vähintään 2 aikaisempaa CLL/SLL-hoitolinjaa ja vaativat hoidon vuoden 2018 iwCLL-kriteerien mukaan.
   • Muu laiska NHL: Koehenkilöitä on hoidettu kaikilla koehenkilön saatavilla olevilla tavanomaisilla hoitomenetelmillä, jotka voivat tutkijan arvion mukaan olla hyödyllisiä koehenkilölle.

6. Onko sinulla mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus.

   MM:lle:

   • M-proteiinimäärät ≥ 0,5 g/dl seerumiproteiinielektroforeesilla (SPEP tai SIFE) tai
   • M-proteiinimäärät ≥ 200 mg/24 tunnin virtsanotto virtsan proteiinielektroforeesilla (UPEP tai UIFE) tai
   • Seerumin vapaan kevytketjun (FLC) tasot > 100 mg/l sisälsivät kevytketjun ja epänormaalin kappa/lambda-suhteen (κ/λ) koehenkilöillä ilman havaittavissa olevaa seerumin tai virtsan M-proteiinia tai
   • Koehenkilöillä, joilla on immunoglobuliini (Ig) luokan A (IgA) myelooma ja joiden sairaus voidaan mitata luotettavasti vain kvantitatiivisella Ig-mittauksella, seerumin IgA-taso ≥ 0,50 g/dl.

   MCL, DLBCL, ATL, indolentti lymfooma, kuten FL ja CLL/SLL jne.:

   • Vähintään yksi kaksiulotteisesti mitattavissa oleva leesio, jonka suurin mitat ovat yli 1,5 cm tietokonetomografialla (CT), positroniemissiotomografialla CT (PET-CT) tai magneettikuvauksella (MRI).

7. Täyttää seuraavat laboratoriovaatimukset:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,0 × 109/l (granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä [G-CSF] tai granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä [GM-CSF] sallittu, jos se on saatu 2 viikon sisällä ennen seulontaparametria).
   • Hemoglobiini > 7,5 g/dl (punasolujen [RBC]-siirron annetaan täyttää kelpoisuusvaatimukset, jos se suoritetaan yli 7 päivää ennen seulontaparametria).
   • Verihiutaleiden määrä > 75 000/μL (verihiutalesiirrot sallitaan, jos ne on saatu yli 2 viikkoa ennen seulontaparametria)
   • Korjattu seerumin kalsium ≤ 13,5 mg/dL (≤ 3,4 mmol/L).
   • AST ja/tai ALT < 2,5 × ULN tai < 5,0 × ULN, jos maksakasvain on olemassa.
   • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN.
   • Arvioitu seerumin kreatiniinipuhdistuma > 60 ml/min, joka ei vaadi dialyysiä; Arvioitu seerumin kreatiniinipuhdistuma 50-60 ml/min voidaan ottaa mukaan KPG-818-annokseen ≤ 10 mg/vrk. Koehenkilöillä, joiden seerumin kreatiniinipuhdistuma on seulonnassa 50-60 ml/min, seerumin kreatiniinipuhdistumatasoa tulee seurata tutkimuksen aikana.
8. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0–2. ECOG 2:n tapauksessa tutkija voi keskustella sponsorin kanssa ennen kelpoisuuspäätöksen tekemistä.
9. Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on suostuttava käyttämään vähintään kahta ehkäisymenetelmää kohdassa 6.1.3 kuvatulla tavalla. tutkimushoidon aikana ja jatkaa 3 kuukautta tutkimushoidon päättymisen jälkeen.

4.2. Poissulkemiskriteerit

Koehenkilöt suljetaan pois tutkimuksesta, jos he täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä seulontakäynnillä, ellei toisin mainita:

1. Onko hänellä jokin merkittävä sairaus, laboratoriopoikkeavuus tai psykiatrinen sairaus, joka estäisi tutkittavaa osallistumasta tutkimukseen.
2. Tällä hetkellä mukana toisessa kliinisessä tutkimuksessa, paitsi havainnointitutkimuksissa.
3. Hänellä on tunnettu keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai lymfomatoottinen aivokalvontulehdus.
4. Jatkuvat toksisuudet, jotka liittyvät aikaisempaan syöpähoitoon > Grade 1 NCI CTCAE v5.0:n mukaan.
5. Suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma 6 viikon sisällä ennen seulontaa tai suunniteltu suuri leikkaus tutkimusjakson aikana.
6. Saatu elävä heikennetty rokote 4 viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta.
7. Koehenkilöt, joilla on maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä.
8. Potilaat, joilla on plasmasoluleukemia.

9. Potilaat, joilla on aiempia pahanlaatuisia kasvaimia, paitsi MM, lymfooma tai CLL/SLL, paitsi jos potilas on ollut taudista vapaa ≥ 5 vuoden ajan lukuun ottamatta seuraavia ei-invasiivisia pahanlaatuisia kasvaimia:

   • Ihon tyvisolusyöpä.
   • Ihon okasolusyöpä.
   • Karsinooma in situ.
   • Eturauhassyövän, kuten T1a:n tai T1b:n, satunnaiset histologiset löydökset käyttämällä pahanlaatuisten kasvainten tai parantavan eturauhassyövän kasvain/solmu/metastaasiluokitusta.
10. Hänellä on ollut anafylaksia tai yliherkkyys talidomidille, lenalidomidille tai pomalidomidille.
11. On tunnettu tai epäilty yliherkkyyttä tutkimustuotteen (IP) formulaatiossa oleville apuaineille.

12. on saanut jonkin seuraavista 14 päivän aikana IP:n aloittamisesta:

    • Plasmafereesi
    • Muu sädehoito kuin paikallinen hoito MM:hen liittyville luuvaurioille
    • Minkä tahansa systeemisen myelooman/lymfooman/CLL/SLL-lääkehoidon käyttö.
13. On hoidettu tutkittavalla aineella (eli aineella, jota ei ole saatavana kaupallisesti) 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä IP:n aloittamisesta.
14. PD-1:n tai PD-L1:n estäjien aiempi hoito 3 kuukauden sisällä ennen IP-hoidon aloittamista.

15. Onko jokin seuraavista:

    • Kliinisesti merkitsevä poikkeava EKG-löydös, mukaan lukien QTcF-ajan pidentyminen (> 480 ms), seulonnassa.
    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III tai IV).
    • Sydäninfarkti 12 kuukauden sisällä ennen IP:n aloittamista.
    • Epästabiili tai huonosti hallittu angina pectoris, mukaan lukien angina pectoriksen Prinzmetal-variantti.
    • Perifeerinen neuropatia ≥ aste 2.
    • Koehenkilö on ottanut voimakasta CYP3A4/5:n estäjää tai indusoijaa, mukaan lukien greippiä, mäkikuismaa tai vastaavia tuotteita, 2 viikon aikana ennen annostelua ja tutkimuksen aikana.

16. Hän on käyttänyt tai aiemmin käyttänyt immunosuppressiivisia lääkkeitä 14 päivän sisällä ennen IP:n aloittamista. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
    • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät ylitä 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
    • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys).

17. Potilaan tiedetään saaneen positiivisen ihmisen immuunikatoviruksen, aktiivisen hepatiitti B:n tai aktiivisen hepatiitti C:n suhteen.

    Huomautus: koehenkilöillä, jotka ovat hepatiitti B ydinvasta-aine (anti-HBc) positiivisia ja hepatiitti B pinta-antigeeni (HBsAg) negatiivisia, vaaditaan negatiivinen hepatiitti B DNA PCR tulos ennen satunnaistamista ja heidän on oltava valmiita käymään DNA PCR -testauksessa tutkimuksen aikana. . Potilaat, jotka ovat HBsAg-positiivisia tai hepatiitti B DNA PCR -positiivisia, suljetaan pois.

    Potilailta, jotka ovat hepatiitti C -viruksen vasta-ainepositiivisia, vaaditaan negatiivinen hepatiitti C RNA PCR -tulos. Potilaat, jotka ovat hepatiitti C RNA PCR -positiivisia, suljetaan pois.

18. Koehenkilöt, joilla on aktiivinen ja hallitsematon infektio.
19. Tutkittava ei pysty tai ei halua suorittaa protokollan edellyttämää tromboembolian estohoitoa.
20. Kohde on nainen, joka on raskaana, imettää tai imettää.