Onderzoek naar veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van KPG-818 bij proefpersonen met hematologische maligniteiten

1. ≥ 18 jaar oud op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier (ICF).
2. Bereid en in staat schriftelijke toestemming te geven.
3. Bereid en in staat om zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.
4. Hematocytologische of pathologische diagnose van MM, MCL, DLBCL, ATL, indolent lymfoom, zoals FL en CLL/SLL, enz.

5. Proefpersonen die een terugval hebben van of refractair zijn voor ALLE door de FDA goedgekeurde therapieën* waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel bieden voor de specifieke ziekte, tenzij de proefpersoon niet in aanmerking komt voor de goedgekeurde therapie.

   *Definitie van ALLE door de FDA goedgekeurde therapieën wordt als volgt gespecificeerd:

   Eerdere behandelingen voor MM-proefpersonen:

   • Minstens 3 eerdere antimyeloombehandelingen hebben ondergaan, waaronder ten minste 2 opeenvolgende cycli van lenalidomide, pomalidomide, een proteasoomremmer, een glucocorticoïde en een anti-CD38-antilichaam (inductie met of zonder beenmergtransplantatie met of zonder onderhoudstherapie wordt als één behandeling beschouwd ).
   • Refractaire ziekte gedefinieerd als ziekte die niet reageert op therapie (het niet bereiken van een minimale respons of ontwikkeling van progressieve ziekte) of ziekteprogressie binnen 60 dagen na de laatste dosis van hun laatste myeloomtherapie.

   Eerdere behandelingen voor NHL-proefpersonen:

   • ATL: ten minste 2 eerdere therapielijnen met chemotherapie op basis van alkylatoren.
   • MCL: ten minste 2 eerdere therapielijnen, waaronder CD20-antilichaam- en alkylatorchemotherapie en een Bruton's tyrosinekinase (BTK) -remmer.
   • DLBCL: ten minste 2 eerdere therapielijnen, waaronder eerdere behandeling met CD20-antilichamen, en heeft eerder een autologe beenmergtransplantatie ondergaan (of komt niet in aanmerking voor beenmergtransplantatie).
   • FL: ten minste 2 eerdere therapielijnen, waaronder CD20-antilichaamtherapie en alkylatorchemotherapie.
   • CLL/SLL: ten minste 2 eerdere behandelingslijnen voor CLL/SLL en behandeling vereist volgens de iwCLL-criteria van 2018.
   • Andere indolente NHL: Proefpersonen moeten zijn behandeld met alle standaardbehandelingen die voor de proefpersoon beschikbaar zijn en die, naar het oordeel van de onderzoeker, gunstig kunnen zijn voor de proefpersoon.

6. Een meetbare of beoordeelbare ziekte hebben.

   Voor MM:

   • Hoeveelheden M-proteïne ≥ 0,5 g/dL door serumproteïne-elektroforese (SPEP of SIFE) of
   • Hoeveelheden M-proteïne ≥ 200 mg/24 uur urineverzameling door urine-eiwitelektroforese (UPEP of UIFE) of
   • Serumvrije lichte keten (FLC)-waarden > 100 mg/L betrokken lichte keten en een abnormale kappa/lambda (κ/λ)-ratio bij proefpersonen zonder detecteerbaar serum of urine M-proteïne of
   • Voor proefpersonen met immunoglobuline (Ig) klasse A (IgA) myeloom bij wie de ziekte alleen betrouwbaar kan worden gemeten door kwantitatieve Ig-meting, een serum IgA-spiegel ≥ 0,50 g/dl.

   Voor MCL, DLBCL, ATL, indolent lymfoom, zoals FL en CLL/SLL, etc.:

   • Ten minste 1 tweedimensionaal meetbare laesie groter dan 1,5 cm in grootste afmeting door middel van computertomografie (CT), positronemissietomografie CT (PET-CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).

7. Voldoe aan de volgende laboratoriumvereisten:

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0 × 109/l (granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF] of granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor [GM-CSF] toegestaan ​​indien ontvangen binnen 2 weken voorafgaand aan de screeningparameter).
   • Hemoglobine > 7,5 g/dl (transfusie van rode bloedcellen [RBC] is toegestaan ​​om in aanmerking te komen indien uitgevoerd meer dan 7 dagen voorafgaand aan de screeningparameter).
   • Aantal bloedplaatjes > 75.000/μL (bloedplaatjestransfusies zijn toegestaan ​​indien ze meer dan 2 weken voorafgaand aan de screeningparameter zijn ontvangen)
   • Gecorrigeerd serumcalcium ≤ 13,5 mg/dl (≤ 3,4 mmol/l).
   • ASAT en/of ALAT < 2,5 × ULN of < 5,0 × ULN als levertumor aanwezig is.
   • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 × ULN.
   • Geschatte serumcreatinineklaring van > 60 ml/min waarvoor geen dialyse nodig is; geschatte serumcreatinineklaring tussen 50-60 ml/min kan worden opgenomen voor KPG-818 dosis ≤ 10 mg/dag. Voor proefpersonen met een serumcreatinineklaring tussen 50-60 ml/min bij de screening, moeten de serumcreatinineklaringsniveaus tijdens het onderzoek worden gecontroleerd.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 2. In het geval van ECOG 2 kan de onderzoeker met de sponsor overleggen alvorens een beslissing te nemen over geschiktheid.
9. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om ten minste twee anticonceptiemethoden te gebruiken, zoals beschreven in paragraaf 6.1.3, tijdens de studiebehandeling en doorgaan tot 3 maanden na voltooiing van de studiebehandeling.

4.2. Uitsluitingscriteria

Onderwerpen worden van het onderzoek uitgesloten als ze tijdens het screeningbezoek aan een van de volgende criteria voldoen, tenzij anders vermeld:

1. Heeft een significante medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische aandoening waardoor de proefpersoon niet aan het onderzoek kan deelnemen.
2. Momenteel ingeschreven in een andere klinische studie, behalve observationele studies.
3. Heeft bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of lymfomateuze meningitis.
4. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandeling tegen kanker > Graad 1 volgens NCI CTCAE v5.0.
5. Grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 6 weken voorafgaand aan de screening of geplande grote operatie tijdens de onderzoeksperiode.
6. Levend verzwakt vaccin gekregen binnen 4 weken na de eerste dosis.
7. Proefpersonen met gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel aanzienlijk kunnen veranderen.
8. Proefpersonen met plasmacelleukemie.

9. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van maligniteiten, anders dan MM, lymfoom of CLL/SLL, tenzij de proefpersoon ≥ 5 jaar ziektevrij is, met uitzondering van de volgende niet-invasieve maligniteiten:

   • Basaalcelcarcinoom van de huid.
   • Plaveiselcelcarcinoom van de huid.
   • Carcinoom in situ.
   • Incidentele histologische bevindingen van prostaatkanker zoals T1a of T1b met behulp van de classificatie tumor/knoop/metastase van kwaadaardige tumoren of prostaatkanker die curatief is.
10. Heeft een voorgeschiedenis van anafylaxie of overgevoeligheid voor thalidomide, lenalidomide of pomalidomide.
11. Heeft een bekende of vermoede overgevoeligheid voor de hulpstoffen in de formulering van het onderzoeksproduct (IP).

12. Heeft binnen de laatste 14 dagen na het initiëren van IP een van de volgende zaken ontvangen:

    • Plasmaferese
    • Bestralingstherapie anders dan lokale therapie voor MM-geassocieerde botlaesies
    • Gebruik van een systemische behandeling met myeloom/lymfoom/CLL/SLL.
13. Is behandeld met een onderzoeksmiddel (d.w.z. een middel dat niet in de handel verkrijgbaar is) binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) na het initiëren van IP.
14. Voorafgaande behandeling van eventuele PD-1- of PD-L1-remmers binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van IP.

15. Heeft een van de volgende kenmerken:

    • Klinisch significante abnormale ECG-bevinding, waaronder verlenging van het QTcF-interval (> 480 ms), bij screening.
    • Congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV).
    • Myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan het begin van IP.
    • Onstabiele of slecht gecontroleerde angina pectoris, inclusief de Prinzmetal-variant van angina pectoris.
    • Perifere neuropathie ≥ Graad 2.
    • Proefpersoon heeft een sterke remmer of inductor van CYP3A4/5 ingenomen, waaronder grapefruit, sint-janskruid of verwante producten binnen 2 weken voorafgaand aan de dosering en tijdens de studie.

16. Huidig ​​of eerder gebruik heeft gemaakt van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen voorafgaand aan IP. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Intranasale, geïnhaleerde, lokale of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag
    • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).

17. Proefpersoon waarvan bekend is dat hij positief test op humaan immunodeficiëntievirus, actieve hepatitis B of actieve hepatitis C.

    Opmerking: proefpersonen die hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc)-positief en hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg)-negatief zijn, moeten vóór randomisatie een negatief hepatitis B-DNA-PCR-resultaat hebben en moeten bereid zijn om tijdens het onderzoek de DNA-PCR-test te ondergaan . Proefpersonen die HBsAg-positief of hepatitis B DNA PCR-positief zijn, worden uitgesloten.

    Proefpersonen die hepatitis C-virus-antilichaampositief zijn, moeten een negatief hepatitis C-RNA-PCR-resultaat hebben. Proefpersonen die hepatitis C RNA PCR-positief zijn, worden uitgesloten.

18. Proefpersonen met een actieve en ongecontroleerde infectie.
19. Proefpersoon kan of wil de volgens het protocol vereiste trombo-embolieprofylaxe niet ondergaan.
20. Onderwerp is een vrouw die zwanger is, borstvoeding geeft of borstvoeding geeft.