Studie zu Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von KPG-818 bei Patienten mit hämatologischen Malignomen

1. ≥ 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF).
2. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einwilligung zu erteilen.
3. Bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
4. Hämatozytologische oder pathologische Diagnose von MM, MCL, DLBCL, ATL, indolentem Lymphom wie FL und CLL/SLL usw.

5. Patienten, die von ALLEN von der FDA zugelassenen Therapien*, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen für die spezifische Krankheit bieten, einen Rückfall erlitten haben oder auf diese refraktär sind, es sei denn, der Patient ist nicht für die zugelassene Therapie geeignet.

   *Definition ALLER von der FDA zugelassenen Therapien sind wie folgt angegeben:

   Vorherige Behandlungen für MM-Patienten:

   • Erhalten von mindestens 3 vorherigen Anti-Myelom-Behandlungen, einschließlich mindestens 2 aufeinanderfolgender Zyklen mit Lenalidomid, Pomalidomid, einem Proteasom-Inhibitor, einem Glukokortikoid und einem Anti-CD38-Antikörper (Einleitung mit oder ohne Knochenmarktransplantation mit oder ohne Erhaltungstherapie gilt als eine Behandlung). ).
   • Refraktäre Erkrankung, definiert als Erkrankung, die nicht auf die Therapie anspricht (kein minimales Ansprechen oder Entwicklung einer fortschreitenden Erkrankung) oder Krankheitsprogression innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Dosis ihrer letzten Myelomtherapie.

   Vorherige Behandlungen für NHL-Probanden:

   • ATL: mindestens 2 vorherige Therapielinien mit Alkylator-basierter Chemotherapie.
   • MCL: mindestens 2 vorherige Therapielinien, einschließlich CD20-Antikörper und Alkylator-Chemotherapie und ein Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor.
   • DLBCL: mindestens 2 vorherige Therapielinien, einschließlich vorheriger CD20-Antikörpertherapie, und hat eine vorherige autologe Knochenmarktransplantation erhalten (oder ist für eine Knochenmarktransplantation nicht geeignet).
   • FL: mindestens 2 vorherige Therapielinien, einschließlich CD20-Antikörpertherapie und Alkylator-Chemotherapie.
   • CLL/SLL: mindestens 2 vorherige Therapielinien für CLL/SLL und erfordern eine Behandlung gemäß den iwCLL-Kriterien von 2018.
   • Anderes indolentes NHL: Die Probanden müssen mit allen für den Probanden verfügbaren Standardtherapien behandelt worden sein, die nach Einschätzung des Prüfarztes für den Probanden von Vorteil sein können.

6. Eine messbare oder bewertbare Krankheit haben.

   Für MM:

   • M-Protein-Mengen ≥ 0,5 g/dL durch Serumproteinelektrophorese (SPEP oder SIFE) oder
   • M-Protein-Mengen ≥ 200 mg/24-Stunden-Urin Sammlung durch Urin-Protein-Elektrophorese (UPEP oder UIFE) oder
   • Spiegel der freien Leichtkette (FLC) im Serum > 100 mg/L betrafen die Leichtkette und ein anormales Kappa/Lambda (κ/λ)-Verhältnis bei Personen ohne nachweisbares Serum- oder Urin-M-Protein oder
   • Bei Personen mit Immunglobulin (Ig)-Klasse A (IgA)-Myelom, deren Erkrankung nur zuverlässig durch quantitative Ig-Messung gemessen werden kann, ein Serum-IgA-Spiegel ≥ 0,50 g/dl.

   Für MCL, DLBCL, ATL, indolentes Lymphom wie FL und CLL/SLL usw.:

   • Mindestens 1 zweidimensional messbare Läsion größer als 1,5 cm in der größten Ausdehnung mittels Computertomographie (CT), Positronen-Emissions-Tomographie-CT (PET-CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT).

7. Folgende Laboranforderungen erfüllen:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 109/l (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF] oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GM-CSF] erlaubt, wenn innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening-Parameter erhalten).
   • Hämoglobin > 7,5 g/dL (Transfusion von roten Blutkörperchen [RBC] darf die Eignung erfüllen, wenn sie mehr als 7 Tage vor dem Screening-Parameter durchgeführt wird).
   • Thrombozytenzahl > 75.000/μl (Thrombozytentransfusionen sind erlaubt, wenn sie mehr als 2 Wochen vor dem Screening-Parameter erhalten werden)
   • Korrigiertes Serumkalzium ≤ 13,5 mg/dl (≤ 3,4 mmol/l).
   • AST und/oder ALT < 2,5 × ULN oder < 5,0 × ULN, wenn ein Lebertumor vorliegt.
   • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × ULN.
   • Geschätzte Serum-Kreatinin-Clearance von > 60 ml/min, die keine Dialyse erfordert; Die geschätzte Serum-Kreatinin-Clearance zwischen 50-60 ml/min kann für eine KPG-818-Dosis von ≤ 10 mg/Tag aufgenommen werden. Bei Probanden mit einer Serum-Kreatinin-Clearance zwischen 50-60 ml/min beim Screening sollten die Serum-Kreatinin-Clearance-Werte während der Studie überwacht werden.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2. Im Falle von ECOG 2 kann der Prüfarzt mit dem Sponsor sprechen, bevor er eine Entscheidung über die Eignung trifft.
9. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, mindestens zwei Verhütungsmethoden anzuwenden, wie in Abschnitt 6.1.3 beschrieben, während der Studienbehandlung und fortgesetzt bis 3 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung.

4.2. Ausschlusskriterien

Probanden werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien beim Screening-Besuch erfüllen, sofern nicht anders angegeben:

1. Hat einen signifikanten medizinischen Zustand, eine Laboranomalie oder eine psychiatrische Erkrankung, die den Probanden daran hindern würde, an der Studie teilzunehmen.
2. Derzeit in einer anderen klinischen Studie eingeschrieben, ausgenommen Beobachtungsstudien.
3. Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem und/oder lymphomatöse Meningitis.
4. Anhaltende Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen Krebsbehandlung > Grad 1 gemäß NCI CTCAE v5.0.
5. Größere Operation oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening oder geplante größere Operation während des Studienzeitraums.
6. Attenuierter Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis erhalten.
7. Probanden mit Magen-Darm-Erkrankungen, die die Absorption des Studienmedikaments erheblich verändern können.
8. Patienten mit einer Plasmazell-Leukämie.

9. Patienten mit Malignomen in der Vorgeschichte, außer MM, Lymphom oder CLL/SLL, es sei denn, der Patient ist seit ≥ 5 Jahren frei von der Krankheit, mit Ausnahme der folgenden nicht-invasiven Malignome:

   • Basalzellkarzinom der Haut.
   • Plattenepithelkarzinom der Haut.
   • Karzinom in situ.
   • Zufällige histologische Befunde von Prostatakrebs wie T1a oder T1b unter Verwendung der Tumor/Knoten/Metastasen-Klassifizierung von bösartigen Tumoren oder Prostatakrebs, der kurativ ist.
10. Hat eine Vorgeschichte von Anaphylaxie oder Überempfindlichkeit gegen Thalidomid, Lenalidomid oder Pomalidomid.
11. Hat eine bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen die in der Formulierung des Prüfpräparats (IP) enthaltenen Hilfsstoffe.

12. Hat innerhalb der letzten 14 Tage nach Initiierung von IP Folgendes erhalten:

    • Plasmapherese
    • Andere Strahlentherapie als die lokale Therapie für MM-assoziierte Knochenläsionen
    • Verwendung einer systemischen Myelom-/Lymphom-/CLL-/SLL-Arzneimitteltherapie.
13. Wurde innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) nach Beginn der IP mit einem Prüfpräparat (d. h. einem nicht im Handel erhältlichen Wirkstoff) behandelt.
14. Vorherige Behandlung mit Inhibitoren von PD-1 oder PD-L1 innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der IP.

15. Hat eines der folgenden:

    • Klinisch signifikanter abnormaler EKG-Befund, einschließlich Verlängerung des QTcF-Intervalls (> 480 ms), beim Screening.
    • Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV).
    • Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der IP.
    • Instabile oder schlecht kontrollierte Angina pectoris, einschließlich der Prinzmetal-Variante von Angina pectoris.
    • Periphere Neuropathie ≥ Grad 2.
    • Der Proband hat innerhalb von 2 Wochen vor der Dosierung und während des Studienverlaufs einen starken Inhibitor oder Induktor von CYP3A4/5 eingenommen, einschließlich Grapefruit, Johanniskraut oder verwandte Produkte.

16. Hat aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der IP. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Intranasale, inhalierte, topische oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent nicht überschreiten
    • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).

17. Proband, von dem bekannt ist, dass er positiv auf das humane Immundefizienzvirus, aktive Hepatitis B oder aktive Hepatitis C getestet wurde.

    Hinweis: Probanden, die Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) positiv und Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) negativ sind, müssen vor der Randomisierung ein negatives Hepatitis-B-DNA-PCR-Ergebnis haben und bereit sein, sich dem DNA-PCR-Test während der Studie zu unterziehen . Probanden, die HBsAg-positiv oder Hepatitis-B-DNA-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.

    Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Virus-Antikörper sind, müssen ein negatives Hepatitis-C-RNA-PCR-Ergebnis haben. Probanden, die Hepatitis-C-RNA-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.

18. Personen mit aktiver und unkontrollierter Infektion.
19. Das Subjekt ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich einer protokollgemäß vorgeschriebenen Thromboembolie-Prophylaxe zu unterziehen.
20. Das Subjekt ist eine Frau, die schwanger ist, stillt oder stillt.