Estudio de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de KPG-818 en sujetos con neoplasias malignas hematológicas

1. ≥ 18 años de edad al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).
2. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento por escrito.
3. Dispuesto y capaz de cumplir con el programa de visitas de estudio y otros requisitos del protocolo.
4. Diagnóstico hematocitológico o patológico de MM, MCL, DLBCL, ATL, linfoma indolente, como FL y CLL/SLL, etc.

5. Sujetos que hayan recaído o sean refractarios a TODAS las terapias aprobadas por la FDA* que se sabe que brindan un beneficio clínico para la enfermedad específica, a menos que el sujeto no sea elegible para la terapia aprobada.

   *La definición de TODAS las terapias aprobadas por la FDA se especifica a continuación:

   Tratamientos previos para sujetos con MM:

   • Recibió al menos 3 regímenes previos contra el mieloma, incluidos al menos 2 ciclos consecutivos de lenalidomida, pomalidomida, un inhibidor del proteasoma, un glucocorticoide y un anticuerpo anti-CD38 (la inducción con o sin trasplante de médula ósea con o sin terapia de mantenimiento se considera un régimen ).
   • Enfermedad refractaria definida como enfermedad que no responde a la terapia (falla en lograr una respuesta mínima o desarrollo de enfermedad progresiva) o progresión de la enfermedad dentro de los 60 días desde la última dosis de su última terapia de mieloma.

   Tratamientos previos para sujetos con NHL:

   • ATL: al menos 2 líneas previas de terapia que contengan quimioterapia basada en alquilantes.
   • MCL: al menos 2 líneas previas de terapia, incluida la quimioterapia con anticuerpos CD20 y alquilantes, y un inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton.
   • DLBCL: al menos 2 líneas de terapia anteriores, incluida la terapia previa con anticuerpos CD20, y ha recibido un trasplante de médula ósea autólogo previo (o no es elegible para un trasplante de médula ósea).
   • FL: al menos 2 líneas de terapia previas, incluida la terapia con anticuerpos CD20 y la quimioterapia con alquilantes.
   • CLL/SLL: al menos 2 líneas previas de terapia para CLL/SLL y requieren tratamiento según los criterios de 2018 iwCLL.
   • Otro LNH indolente: los sujetos deben haber sido tratados con todas las terapias de atención estándar disponibles para el sujeto que, según la evaluación del investigador, pueden ser beneficiosas para el sujeto.

6. Tener una enfermedad medible o evaluable.

   Para MM:

   • Cantidades de proteína M ≥ 0,5 g/dl por electroforesis de proteínas séricas (SPEP o SIFE) o
   • Cantidades de proteína M ≥ 200 mg/recolección de orina de 24 horas mediante electroforesis de proteínas en orina (UPEP o UIFE) o
   • Niveles séricos de cadenas ligeras libres (FLC) > 100 mg/l de cadena ligera involucrada y una proporción anormal de kappa/lambda (κ/λ) en sujetos sin proteína M detectable en suero u orina o
   • Para sujetos con mieloma de inmunoglobulina (Ig) clase A (IgA) cuya enfermedad solo se puede medir de manera confiable mediante la medición cuantitativa de Ig, un nivel sérico de IgA ≥ 0,50 g/dl.

   Para MCL, DLBCL, ATL, linfoma indolente, como FL y CLL/SLL, etc.:

   • Al menos 1 lesión medible bidimensionalmente de más de 1,5 cm en su dimensión más grande mediante tomografía computarizada (TC), tomografía por emisión de positrones (PET-CT) o resonancia magnética nuclear (RMN).

7. Cumple con los siguientes requisitos de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 × 109/L (factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF] o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF] permitido si se recibe dentro de las 2 semanas anteriores al parámetro de selección).
   • Hemoglobina > 7,5 g/dL (se permite que la transfusión de glóbulos rojos [RBC] cumpla con los requisitos de elegibilidad si se realiza más de 7 días antes del parámetro de selección).
   • Recuento de plaquetas > 75 000/μL (se permiten transfusiones de plaquetas si se reciben más de 2 semanas antes del parámetro de selección)
   • Calcio sérico corregido ≤ 13,5 mg/dL (≤ 3,4 mmol/L).
   • AST y/o ALT < 2,5 × ULN o < 5,0 × ULN si hay tumor hepático.
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN.
   • Aclaramiento de creatinina sérica estimado de > 60 ml/min que no requiere diálisis; el aclaramiento de creatinina sérica estimado entre 50 y 60 ml/min puede inscribirse para una dosis de KPG-818 ≤ 10 mg/día. Para los sujetos con un aclaramiento de creatinina sérica entre 50 y 60 ml/min en la selección, los niveles de aclaramiento de creatinina sérica deben controlarse durante el estudio.
8. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 2. En el caso de ECOG 2, el investigador puede hablar con el patrocinador antes de tomar la decisión de elegibilidad.
9. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben aceptar usar al menos dos métodos anticonceptivos, como se detalla en la Sección 6.1.3, durante el tratamiento del estudio y continuar hasta 3 meses después de la finalización del tratamiento del estudio.

4.2. Criterio de exclusión

Los sujetos serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios en la visita de selección, a menos que se indique lo contrario:

1. Tiene alguna condición médica significativa, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto participe en el estudio.
2. Actualmente inscrito en otro estudio clínico, excepto estudios observacionales.
3. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central y/o meningitis linfomatosa.
4. Toxicidades persistentes relacionadas con tratamientos anticancerígenos previos > Grado 1 según NCI CTCAE v5.0.
5. Cirugía mayor o lesión traumática significativa dentro de las 6 semanas anteriores a la selección o cirugía mayor planificada durante el período de estudio.
6. Recibió la vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas de la primera dosis.
7. Sujetos con enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio.
8. Sujetos con una leucemia de células plasmáticas.

9. Sujetos con antecedentes de neoplasias malignas distintas de MM, linfoma o CLL/SLL, a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 5 años, con la excepción de las siguientes neoplasias malignas no invasivas:

   • Carcinoma basocelular de piel.
   • Carcinoma de células escamosas de la piel.
   • Carcinoma in situ.
   • Hallazgos histológicos incidentales de cáncer de próstata como T1a o T1b usando la clasificación de tumor/nódulo/metástasis de tumores malignos o cáncer de próstata que es curativo.
10. Tiene antecedentes de anafilaxia o hipersensibilidad a la talidomida, lenalidomida o pomalidomida.
11. Tiene hipersensibilidad conocida o sospechada a los excipientes contenidos en la formulación del producto en investigación (PI).

12. Ha recibido cualquiera de los siguientes dentro de los últimos 14 días de iniciar IP:

    • Plasmaféresis
    • Radioterapia distinta de la terapia local para lesiones óseas asociadas con MM
    • Uso de cualquier tratamiento farmacológico sistémico para mieloma/linfoma/CLL/SLL.
13. Ha sido tratado con un agente en investigación (es decir, un agente que no está disponible comercialmente) dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) desde el inicio de IP.
14. Tratamiento previo de cualquier inhibidor de PD-1 o PD-L1 dentro de los 3 meses anteriores al inicio de IP.

15. Tiene alguno de los siguientes:

    • Hallazgo de ECG anormal clínicamente significativo, incluida la elongación del intervalo QTcF (> 480 ms), en la selección.
    • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association).
    • Infarto de miocardio en los 12 meses previos al inicio de PI.
    • Angina de pecho inestable o mal controlada, incluida la variante de Prinzmetal de la angina de pecho.
    • Neuropatía periférica ≥ Grado 2.
    • El sujeto ha tomado un inhibidor o inductor potente de CYP3A4/5, incluidos pomelo, hierba de San Juan o productos relacionados en las 2 semanas anteriores a la dosificación y durante el transcurso del estudio.

16. Tiene uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al inicio de IP. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Inyecciones intranasales, inhaladas, tópicas o locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o equivalente
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).

17. Sujeto conocido por dar positivo en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis B activa o hepatitis C activa.

    Nota: los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) y negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) deben tener un resultado de PCR de ADN de hepatitis B negativo antes de la aleatorización y deben estar dispuestos a someterse a la prueba de PCR de ADN durante el estudio . Se excluirán los sujetos que sean HBsAg positivos o PCR de ADN de hepatitis B positivos.

    Los sujetos con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C positivos deben tener un resultado negativo de PCR de ARN de hepatitis C. Se excluirán los sujetos que sean positivos para PCR de ARN de hepatitis C.

18. Sujetos con alguna infección activa y no controlada.
19. El sujeto no puede o no quiere someterse a la profilaxis de tromboembolismo requerida por el protocolo.
20. El sujeto es una mujer que está embarazada, amamantando o amamantando.