Badanie bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki KPG-818 u pacjentów z nowotworami hematologicznymi

1. ≥ 18 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody (ICF).
2. Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej zgody.
3. Chęć i zdolność do przestrzegania harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.
4. Diagnostyka hematocytologiczna lub patologiczna MM, MCL, DLBCL, ATL, chłoniaków indolentnych, takich jak FL i CLL/SLL itp.

5. Osoby, u których doszło do nawrotu lub są oporne na WSZYSTKIE terapie* zatwierdzone przez FDA, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne w przypadku określonej choroby, chyba że pacjent nie kwalifikuje się do zatwierdzonej terapii.

   *Definicje WSZYSTKICH terapii zatwierdzonych przez FDA są określone poniżej:

   Wcześniejsze leczenie pacjentów z MM:

   • Otrzymał co najmniej 3 wcześniejsze schematy leczenia szpiczaka, w tym co najmniej 2 kolejne cykle lenalidomidu, pomalidomidu, inhibitora proteasomu, glikokortykosteroidu i przeciwciała anty-CD38 (indukcja z przeszczepem szpiku kostnego lub bez niego, z terapią podtrzymującą lub bez, uważana jest za jeden schemat ).
   • Choroba oporna zdefiniowana jako choroba, która nie reaguje na leczenie (brak minimalnej odpowiedzi lub rozwój choroby postępującej) lub progresja choroby w ciągu 60 dni od ostatniej dawki ostatniej terapii szpiczaka.

   Wcześniejsze leczenie pacjentów z NHL:

   • ATL: co najmniej 2 wcześniejsze linie terapii zawierające chemioterapię opartą na alkilatorze.
   • MCL: co najmniej 2 wcześniejsze linie terapii, w tym chemioterapia przeciwciałem CD20 i alkilatorem oraz inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK).
   • DLBCL: co najmniej 2 wcześniejsze linie leczenia, w tym wcześniejsza terapia przeciwciałami CD20 i otrzymał wcześniej autologiczny przeszczep szpiku kostnego (lub nie kwalifikuje się do przeszczepu szpiku kostnego).
   • FL: co najmniej 2 wcześniejsze linie terapii, w tym terapia przeciwciałami CD20 i chemioterapia alkilatorem.
   • CLL/SLL: co najmniej 2 wcześniejsze linie leczenia CLL/SLL i wymagają leczenia według kryteriów iwCLL z 2018 roku.
   • Indolentny NHL: Pacjenci musieli być leczeni wszystkimi standardowymi terapiami dostępnymi dla pacjenta, które w ocenie badacza mogą być korzystne dla pacjenta.

6. Mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę.

   Dla mm:

   • Ilości białka M ≥ 0,5 g/dl za pomocą elektroforezy białek surowicy (SPEP lub SIFE) lub
   • Ilości białka M ≥ 200 mg/dobę pobranie moczu metodą elektroforezy białek moczu (UPEP lub UIFE) lub
   • Poziomy wolnych łańcuchów lekkich (FLC) w surowicy > 100 mg/l obejmowały łańcuchy lekkie i nieprawidłowy stosunek kappa/lambda (κ/λ) u pacjentów bez wykrywalnego białka M w surowicy lub moczu lub
   • W przypadku pacjentów ze szpiczakiem immunoglobulinowym (Ig) klasy A (IgA), u których chorobę można wiarygodnie zmierzyć jedynie za pomocą ilościowego pomiaru Ig, poziom IgA w surowicy ≥ 0,50 g/dl.

   W przypadku MCL, DLBCL, ATL, chłoniaka indolentnego, takiego jak FL i CLL/SLL, itp.:

   • Co najmniej 1 dwuwymiarowo mierzalna zmiana o największym wymiarze większym niż 1,5 cm za pomocą tomografii komputerowej (CT), pozytonowej tomografii emisyjnej CT (PET-CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI).

7. Spełniają następujące wymagania laboratoryjne:

   • Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,0 × 109/l (czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF] lub czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GM-CSF] jest dozwolony, jeśli zostanie podany w ciągu 2 tygodni przed parametrem przesiewowym).
   • Hemoglobina > 7,5 g/dl (transfuzja krwinek czerwonych [RBC] jest dopuszczalna, jeśli zostanie przeprowadzona wcześniej niż 7 dni przed parametrem przesiewowym).
   • Liczba płytek krwi > 75 000/μl (transfuzje płytek krwi są dozwolone, jeśli zostały wykonane wcześniej niż 2 tygodnie przed parametrem przesiewowym)
   • Skorygowane stężenie wapnia w surowicy ≤ 13,5 mg/dl (≤ 3,4 mmol/l).
   • AspAT i/lub ALT < 2,5 × ULN lub < 5,0 × ULN, jeśli obecny jest guz wątroby.
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × GGN.
   • Szacunkowy klirens kreatyniny w surowicy > 60 ml/min, który nie wymaga dializy; szacowany klirens kreatyniny w surowicy między 50-60 ml/min można włączyć do dawki KPG-818 ≤ 10 mg/dobę. W przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny w surowicy pomiędzy 50-60 ml/min podczas badania przesiewowego, podczas badania należy monitorować poziom klirensu kreatyniny w surowicy.
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2. W przypadku ECOG 2, badacz może przedyskutować to ze Sponsorem przed podjęciem decyzji kwalifikacyjnej.
9. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej dwóch metod antykoncepcji, jak wyszczególniono w punkcie 6.1.3, podczas leczenia badanego leku i kontynuować do 3 miesięcy po jego zakończeniu.

4.2. Kryteria wyłączenia

Pacjenci zostaną wykluczeni z badania, jeśli podczas wizyty przesiewowej spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów, chyba że określono inaczej:

1. Ma jakiekolwiek poważne schorzenia, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub chorobę psychiczną, które uniemożliwiłyby uczestnikowi udział w badaniu.
2. Obecnie włączony do innego badania klinicznego, z wyjątkiem badań obserwacyjnych.
3. Ma znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub chłoniakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
4. Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym > Stopień 1 według NCI CTCAE v5.0.
5. Poważna operacja lub poważny uraz urazowy w ciągu 6 tygodni przed badaniem przesiewowym lub planowana poważna operacja w okresie badania.
6. Otrzymał żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki.
7. Pacjenci z chorobą przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie badanego leku.
8. Osoby z białaczką z komórek plazmatycznych.

9. Pacjenci z nowotworami złośliwymi innymi niż szpiczak szpiczasty, chłoniak lub PBL/SLL w wywiadzie, chyba że pacjent był wolny od choroby przez ≥ 5 lat, z wyjątkiem następujących nieinwazyjnych nowotworów złośliwych:

   • Rak podstawnokomórkowy skóry.
   • Rak płaskonabłonkowy skóry.
   • Rak in situ.
   • Przypadkowe wyniki badania histologicznego raka prostaty, takiego jak T1a lub T1b, przy użyciu klasyfikacji guza/węzła/przerzutów nowotworów złośliwych lub raka prostaty, który jest wyleczalny.
10. Ma historię anafilaksji lub nadwrażliwości na talidomid, lenalidomid lub pomalidomid.
11. Ma znaną lub podejrzewaną nadwrażliwość na substancje pomocnicze zawarte w preparacie badanego produktu (IP).

12. Otrzymał którąkolwiek z poniższych wiadomości w ciągu ostatnich 14 dni od zainicjowania adresu IP:

    • Plazmafereza
    • Radioterapia inna niż terapia miejscowa zmian kostnych związanych z szpiczakiem mnogim
    • Stosowanie dowolnej ogólnoustrojowej terapii lekowej szpiczaka/chłoniaka/PBL/SLL.
13. Był leczony środkiem badanym (tj. środkiem niedostępnym w handlu) w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) od rozpoczęcia IP.
14. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem PD-1 lub PD-L1 w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem IP.

15. Czy którykolwiek z poniższych:

    • Klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki badania EKG, w tym wydłużenie odstępu QTcF (> 480 ms) podczas badania przesiewowego.
    • Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association).
    • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem IP.
    • Niestabilna lub źle kontrolowana dławica piersiowa, w tym dławica piersiowa typu Prinzmetala.
    • Neuropatia obwodowa ≥ stopnia 2.
    • Pacjent przyjmował silny inhibitor lub induktor CYP3A4/5, w tym grejpfrut, ziele dziurawca lub produkty pokrewne w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki iw trakcie badania.

16. Obecnie lub wcześniej stosował leki immunosupresyjne w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem IP. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Donosowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe wstrzyknięcia sterydów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika
    • Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).

17. Osoba, o której wiadomo, że uzyskała pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności, aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu C.

    Uwaga: osoby z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i ujemnym na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) muszą mieć ujemny wynik PCR DNA wirusa zapalenia wątroby typu B przed randomizacją i muszą wyrazić chęć poddania się testowi DNA PCR podczas badania . Pacjenci z pozytywnym wynikiem testu HBsAg lub wirusem zapalenia wątroby typu B DNA PCR zostaną wykluczeni.

    Osoby z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C muszą mieć ujemny wynik testu PCR RNA wirusa zapalenia wątroby typu C. Pacjenci, u których wynik testu PCR na wirusowe zapalenie wątroby typu C RNA będzie pozytywny, zostaną wykluczeni.

18. Osoby z jakąkolwiek aktywną i niekontrolowaną infekcją.
19. Pacjent nie może lub nie chce poddać się profilaktyce choroby zakrzepowo-zatorowej wymaganej w protokole.
20. Podmiotem jest kobieta w ciąży, karmiąca piersią lub karmiąca piersią.