Säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetikstudie av KPG-818 i patienter med hematologiska maligniteter

1. ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF).
2. Vill och kan ge skriftligt samtycke.
3. Vill och kan följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.
4. Hematocytologisk eller patologisk diagnos av MM, MCL, DLBCL, ATL, indolent lymfom, såsom FL och CLL/SLL, etc.

5. Patienter som har återfallit från eller är refraktära mot ALLA FDA-godkända behandlingar* som är kända för att ge klinisk nytta för den specifika sjukdomen, såvida inte patienten inte är berättigad till den godkända behandlingen.

   *Definition av ALLA FDA-godkända behandlingar specificeras enligt nedan:

   Tidigare behandlingar för MM-personer:

   • Fick minst 3 tidigare antimyelomregimer inklusive minst 2 på varandra följande cykler av lenalidomid, pomalidomid, en proteasomhämmare, en glukokortikoid och en anti-CD38-antikropp (induktion med eller utan benmärgstransplantation med eller utan underhållsbehandling anses vara en regim ).
   • Refraktär sjukdom definieras som sjukdom som inte svarar på terapi (misslyckande att uppnå minimalt svar eller utveckling av progressiv sjukdom) eller sjukdomsprogression inom 60 dagar från den sista dosen av deras senaste myelombehandling.

   Tidigare behandlingar för NHL-ämnen:

   • ATL: minst 2 tidigare behandlingslinjer innehållande alkylatorbaserad kemoterapi.
   • MCL: minst 2 tidigare behandlingslinjer, inklusive CD20-antikropps- och alkylatorkemoterapi, och en Brutons tyrosinkinas (BTK)-hämmare.
   • DLBCL: minst 2 tidigare behandlingslinjer, inklusive tidigare CD20-antikroppsterapi, och har tidigare fått autolog benmärgstransplantation (eller är inte kvalificerad för benmärgstransplantation).
   • FL: minst 2 tidigare behandlingslinjer, inklusive CD20-antikroppsterapi och alkylatorkemoterapi.
   • KLL/SLL: minst 2 tidigare behandlingslinjer för KLL/SLL och kräver behandling senast 2018 iwCLL-kriterier.
   • Andra indolenta NHL: Försökspersoner måste ha behandlats med alla standardbehandlingar som är tillgängliga för försökspersonen, vilket enligt utredarens bedömning kan vara till nytta för försökspersonen.

6. Har en mätbar eller bedömbar sjukdom.

   För MM:

   • M-proteinmängder ≥ 0,5 g/dL genom serumproteinelektrofores (SPEP eller SIFE) eller
   • M-proteinmängder ≥ 200 mg/24-timmars urinuppsamling genom urinproteinelektrofores (UPEP eller UIFE) eller
   • Serumfri lätt kedja (FLC) nivåer > 100 mg/L involverade lätt kedja och ett onormalt förhållande kappa/lambda (κ/λ) hos försökspersoner utan detekterbart serum eller urin M-protein eller
   • För försökspersoner med immunglobulin (Ig) klass A (IgA) myelom vars sjukdom endast kan mätas tillförlitligt genom kvantitativ Ig-mätning, en serum-IgA-nivå ≥ 0,50 g/dL.

   För MCL, DLBCL, ATL, indolent lymfom, såsom FL och CLL/SLL, etc.:

   • Minst 1 tvådimensionellt mätbar lesion som är större än 1,5 cm i största dimension genom datortomografi (CT), positronemissionstomografi CT (PET-CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT).

7. Uppfyll följande laboratoriekrav:

   • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,0 × 109/L (Granulocyt-kolonistimulerande faktor [G-CSF] eller granulocyt-makrofag-kolonistimulerande faktor [GM-CSF] tillåtet om det tas emot inom 2 veckor före screeningparametern).
   • Hemoglobin > 7,5 g/dL (transfusion av röda blodkroppar [RBC] tillåts uppfylla kraven om den utförs mer än 7 dagar före screeningparametern).
   • Trombocytantal > 75 000/μL (trombocyttransfusioner är tillåtna om de tas emot mer än 2 veckor före screeningparametern)
   • Korrigerad serumkalcium ≤ 13,5 mg/dL (≤ 3,4 mmol/L).
   • ASAT och/eller ALAT < 2,5 × ULN eller < 5,0 × ULN om levertumör är närvarande.
   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN.
   • Beräknad serumkreatininclearance på > 60 ml/min som inte kräver dialys; uppskattad serumkreatininclearance mellan 50-60 ml/min kan inkluderas för KPG-818 dos ≤ 10 mg/dag. För försökspersoner med serumkreatininclearance mellan 50-60 ml/min vid screening, bör serumkreatininclearance övervakas under studien.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 till 2. I fallet med ECOG 2 kan utredaren diskutera med sponsorn innan han fattar beslut om kvalificering.
9. Fertila män och kvinnor måste gå med på att använda minst två preventivmetoder, som beskrivs i avsnitt 6.1.3, under studiebehandlingen och fortsätt till 3 månader efter avslutad studiebehandling.

4.2. Exklusions kriterier

Försökspersoner kommer att uteslutas från studien om de uppfyller något av följande kriterier vid screeningbesöket om inte annat anges:

1. Har något betydande medicinskt tillstånd, laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom som skulle hindra försökspersonen från att delta i studien.
2. För närvarande inskriven i en annan klinisk studie, förutom observationsstudier.
3. Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet och/eller lymfomatös meningit.
4. Ihållande toxicitet relaterade till tidigare anticancerbehandling > Grad 1 enligt NCI CTCAE v5.0.
5. Större operation eller betydande traumatisk skada inom 6 veckor före screening eller planerad större operation under studieperioden.
6. Fick levande försvagat vaccin inom 4 veckor efter första dosen.
7. Försökspersoner med gastrointestinala sjukdomar som avsevärt kan förändra absorptionen av studieläkemedlet.
8. Patienter med plasmacellsleukemi.

9. Patienter med tidigare maligniteter i anamnesen, andra än MM, lymfom eller KLL/SLL, såvida inte patienten har varit fri från sjukdomen i ≥ 5 år med undantag för följande icke-invasiva maligniteter:

   • Basalcellscancer i huden.
   • Skivepitelcancer i huden.
   • Karcinom in situ.
   • Tillfälliga histologiska fynd av prostatacancer såsom T1a eller T1b med användning av tumör/nod/metastasklassificering av maligna tumörer eller prostatacancer som är botande.
10. Har en historia av anafylaxi eller överkänslighet mot talidomid, lenalidomid eller pomalidomid.
11. Har känd eller misstänkt överkänslighet mot hjälpämnena i formuleringen av prövningsprodukten (IP).

12. Har mottagit något av följande inom de senaste 14 dagarna efter inledandet av IP:

    • Plasmaferes
    • Annan strålbehandling än lokal terapi för MM-associerade benskador
    • Användning av systemiskt myelom/lymfom/KLL/SLL läkemedelsbehandling.
13. Har behandlats med ett prövningsmedel (d.v.s. ett medel som inte är kommersiellt tillgängligt) inom 28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) efter att IP påbörjades.
14. Föregående behandling av eventuella hämmare av PD-1 eller PD-L1 inom 3 månader före påbörjande av IP.

15. Har något av följande:

    • Kliniskt signifikant onormalt EKG-fynd, inklusive QTcF-intervallförlängning (> 480 ms), vid screening.
    • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV).
    • Hjärtinfarkt inom 12 månader före påbörjad IP.
    • Instabil eller dåligt kontrollerad angina pectoris, inklusive Prinzmetal-varianten av angina pectoris.
    • Perifer neuropati ≥ grad 2.
    • Patienten har tagit en stark hämmare eller inducerare av CYP3A4/5 inklusive grapefrukt, johannesört eller relaterade produkter inom 2 veckor före dosering och under studiens gång.

16. Har aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före påbörjad IP. Följande är undantag från detta kriterium:

    • Intranasala, inhalerade, topikala eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
    • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
    • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering).

17. Ämne som är känt för att testa positivt för humant immunbristvirus, aktiv hepatit B eller aktiv hepatit C.

    Obs: försökspersoner som är hepatit B-kärnantikropps (anti-HBc) positiva och hepatit B ytantigen (HBsAg) negativa måste ha ett negativt hepatit B DNA PCR-resultat före randomisering och måste vara villiga att genomgå DNA PCR-testning under studien . Försökspersoner som är HBsAg-positiva eller hepatit B DNA-PCR-positiva kommer att exkluderas.

    Försökspersoner som är positiva med hepatit C-virusantikroppar måste ha ett negativt hepatit C RNA PCR-resultat. Försökspersoner som är hepatit C RNA PCR-positiva kommer att exkluderas.

18. Försökspersoner med någon aktiv och okontrollerad infektion.
19. Försökspersonen är oförmögen eller ovillig att genomgå den protokoll som krävs för tromboembolismprofylax.
20. Försöksperson är en kvinna som är gravid, ammar eller ammar.