Sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikkstudie av KPG-818 i hematologiske maligniteter

1. ≥ 18 år på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke (ICF).
2. Villig og i stand til å gi skriftlig samtykke.
3. Villig og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav.
4. Hematocytologisk eller patologisk diagnose av MM, MCL, DLBCL, ATL, indolent lymfom, som FL og CLL/SLL, etc.

5. Pasienter som har fått tilbakefall fra eller er refraktære overfor ALLE FDA-godkjente terapier* som er kjent for å gi klinisk fordel for den spesifikke sykdommen, med mindre pasienten ikke er kvalifisert for den godkjente behandlingen.

   *Definisjon av ALLE FDA-godkjente terapier er spesifisert som nedenfor:

   Tidligere behandlinger for MM-personer:

   • Mottatt minst 3 tidligere antimyelomregimer inkludert minst 2 påfølgende sykluser av lenalidomid, pomalidomid, en proteasomhemmer, et glukokortikoid og et anti-CD38-antistoff (induksjon med eller uten benmargstransplantasjon med eller uten vedlikeholdsbehandling regnes som ett regime ).
   • Refraktær sykdom definert som sykdom som ikke reagerer på terapi (unnlatelse av å oppnå minimal respons eller utvikling av progressiv sykdom) eller sykdomsprogresjon innen 60 dager fra siste dose av deres siste myelombehandling.

   Tidligere behandlinger for NHL-fag:

   • ATL: minst 2 tidligere behandlingslinjer som inneholder alkylatorbasert kjemoterapi.
   • MCL: minst 2 tidligere behandlingslinjer, inkludert CD20 antistoff og alkylator kjemoterapi, og en Brutons tyrosinkinase (BTK) hemmer.
   • DLBCL: minst 2 tidligere behandlingslinjer, inkludert tidligere CD20-antistoffbehandling, og har mottatt tidligere autolog benmargstransplantasjon (eller er ikke kvalifisert for benmargstransplantasjon).
   • FL: minst 2 tidligere behandlingslinjer, inkludert CD20-antistoffterapi og alkylatorkjemoterapi.
   • KLL/SLL: minst 2 tidligere behandlingslinjer for KLL/SLL og krever behandling innen 2018 iwCLL-kriterier.
   • Andre indolente NHL: Forsøkspersonene må ha blitt behandlet med alle standardbehandlingsterapier som er tilgjengelige for forsøkspersonen, som etter utforskerens vurdering kan være fordelaktige for forsøkspersonen.

6. Har målbar eller vurderbar sykdom.

   For MM:

   • M-proteinmengder ≥ 0,5 g/dL ved serumproteinelektroforese (SPEP eller SIFE) eller
   • M-proteinmengder ≥ 200 mg/24-timers urinsamling ved urinproteinelektroforese (UPEP eller UIFE) eller
   • Serumfri lett kjede (FLC) nivåer > 100 mg/L involverte lett kjede og et unormalt kappa/lambda (κ/λ) forhold hos forsøkspersoner uten påviselig serum eller urin M-protein eller
   • For forsøkspersoner med immunglobulin (Ig) klasse A (IgA) myelom hvis sykdom kun kan måles pålitelig ved kvantitativ Ig-måling, et serum-IgA-nivå ≥ 0,50 g/dL.

   For MCL, DLBCL, ATL, indolent lymfom, som FL og CLL/SLL, etc.:

   • Minst 1 todimensjonalt målbar lesjon større enn 1,5 cm i største dimensjon ved computertomografi (CT), positronemisjonstomografi CT (PET-CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI).

7. Oppfyll følgende laboratoriekrav:

   • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,0 × 109/L (Granulocytt-kolonistimulerende faktor [G-CSF] eller granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor [GM-CSF] tillatt hvis mottatt innen 2 uker før screeningsparameter).
   • Hemoglobin > 7,5 g/dL (transfusjon av røde blodlegemer [RBC] er tillatt å oppfylle kvalifikasjoner hvis utført mer enn 7 dager før screeningsparameteren).
   • Blodplateantall > 75 000/μL (blodplatetransfusjoner er tillatt hvis de mottas mer enn 2 uker før screeningsparameter)
   • Korrigert serumkalsium ≤ 13,5 mg/dL (≤ 3,4 mmol/L).
   • ASAT og/eller ALAT < 2,5 × ULN eller < 5,0 × ULN hvis levertumor er tilstede.
   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN.
   • Estimert serumkreatininclearance på > 60 ml/min som ikke krever dialyse; estimert serumkreatininclearance mellom 50-60 ml/min kan inkluderes for KPG-818 dose ≤ 10 mg/dag. For personer med serumkreatininclearance mellom 50-60 ml/min ved screening, bør serumkreatininclearance overvåkes under studien.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 2. I tilfelle ECOG 2 kan etterforskeren diskutere med sponsor før kvalifikasjonsbeslutningen tas.
9. Menn og kvinner i fertil alder må godta å bruke minst to prevensjonsmetoder, som beskrevet i avsnitt 6.1.3, under studiebehandlingen og fortsette til 3 måneder etter avsluttet studiebehandling.

4.2. Eksklusjonskriterier

Forsøkspersoner vil bli ekskludert fra studien hvis de tilfredsstiller noen av følgende kriterier ved screeningbesøket med mindre annet er oppgitt:

1. Har noen betydelig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen fra å delta i studien.
2. For tiden registrert i en annen klinisk studie, bortsett fra observasjonsstudier.
3. Har kjente aktive sentralnervesystemmetastaser og/eller lymfomatøs meningitt.
4. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling mot kreft > Grad 1 i henhold til NCI CTCAE v5.0.
5. Større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 6 uker før screening eller planlagt større operasjon i løpet av studieperioden.
6. Fikk levende svekket vaksine innen 4 uker etter første dose.
7. Personer med gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentet betydelig.
8. Personer med plasmacelleleukemi.

9. Personer med tidligere maligniteter, andre enn MM, lymfom eller CLL/SLL, med mindre personen har vært fri for sykdommen i ≥ 5 år med unntak av følgende ikke-invasive maligniteter:

   • Basalcellekarsinom i huden.
   • Plateepitelkarsinom i huden.
   • Karsinom in situ.
   • Tilfeldige histologiske funn av prostatakreft som T1a eller T1b ved bruk av tumor/knute/metastaseklassifisering av ondartede svulster eller prostatakreft som er helbredende.
10. Har en historie med anafylaksi eller overfølsomhet overfor thalidomid, lenalidomid eller pomalidomid.
11. Har kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor hjelpestoffene i formuleringen av undersøkelsesproduktet (IP).

12. Har mottatt noe av følgende innen de siste 14 dagene etter oppstart av IP:

    • Plasmaferese
    • Andre strålebehandling enn lokal terapi for MM-assosierte beinlesjoner
    • Bruk av systemisk myelom/lymfom/KLL/SLL medikamentell behandling.
13. Har blitt behandlet med et undersøkelsesmiddel (dvs. et middel som ikke er kommersielt tilgjengelig) innen 28 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) etter initiering av IP.
14. Tidligere behandling av alle hemmere av PD-1 eller PD-L1 innen 3 måneder før oppstart av IP.

15. Har ett av følgende:

    • Klinisk signifikant unormalt EKG-funn, inkludert QTcF-intervallforlengelse (> 480 ms), ved screening.
    • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV).
    • Hjerteinfarkt innen 12 måneder før oppstart av IP.
    • Ustabil eller dårlig kontrollert angina pectoris, inkludert Prinzmetal-varianten av angina pectoris.
    • Perifer nevropati ≥ grad 2.
    • Pasienten har tatt en sterk hemmer eller induktor av CYP3A4/5 inkludert grapefrukt, johannesurt eller relaterte produkter innen 2 uker før dosering og i løpet av studiet.

16. Har nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før oppstart av IP. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Intranasale, inhalerte, aktuelle eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag prednison eller tilsvarende
    • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).

17. Person som er kjent for å teste positivt for humant immunsviktvirus, aktiv hepatitt B eller aktiv hepatitt C.

    Merk: forsøkspersoner som er hepatitt B kjerneantistoff (anti-HBc) positive og hepatitt B overflateantigen (HBsAg) negative, må ha et negativt hepatitt B DNA PCR resultat før randomisering og må være villige til å gjennomgå DNA PCR testing under studien . Personer som er HBsAg positive eller hepatitt B DNA PCR positive vil bli ekskludert.

    Personer som er positive for hepatitt C-virusantistoff må ha et negativt hepatitt C RNA PCR-resultat. Personer som er hepatitt C RNA PCR-positive vil bli ekskludert.

18. Personer med aktiv og ukontrollert infeksjon.
19. Pasienten er ikke i stand til eller vil ikke gjennomgå protokollen som kreves for tromboembolismeprofylakse.
20. Subjektet er en kvinne som er gravid, ammer eller ammer.