Изучение безопасности, переносимости и фармакокинетики KPG-818 у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями

1. Возраст ≥ 18 лет на момент подписания формы информированного согласия (ICF).
2. Желающие и способные дать письменное согласие.
3. Желание и способность соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.
4. Гематоцитологический или патологический диагноз ММ, MCL, DLBCL, ATL, индолентной лимфомы, такой как FL и CLL/SLL и т.д.

5. Субъекты с рецидивом или рефрактерностью ко ВСЕМ одобренным FDA методам лечения*, о которых известно, что они обеспечивают клиническую пользу при конкретном заболевании, за исключением случаев, когда субъект не подходит для одобренного лечения.

   * Определения ВСЕХ одобренных FDA методов лечения приведены ниже:

   Предшествующее лечение субъектов ММ:

   • Получали по крайней мере 3 предыдущих схемы лечения миеломы, включая по крайней мере 2 последовательных цикла леналидомида, помалидомида, ингибитора протеасом, глюкокортикоида и анти-CD38-антитела (индукция с трансплантацией костного мозга или без нее с поддерживающей терапией или без нее считается одной схемой ).
   • Рефрактерное заболевание определяется как заболевание, не отвечающее на терапию (неспособность достичь минимального ответа или развитие прогрессирующего заболевания) или прогрессирование заболевания в течение 60 дней после последней дозы последней терапии миеломы.

   Предшествующее лечение пациентов с НХЛ:

   • ATL: как минимум 2 предшествующие линии терапии, содержащие химиотерапию на основе алкилаторов.
   • MCL: как минимум 2 предшествующие линии терапии, включая химиотерапию антителами против CD20 и алкилаторами, а также ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK).
   • DLBCL: по крайней мере, 2 предшествующие линии терапии, включая предшествующую терапию антителами к CD20, и предшествующая аутологичная трансплантация костного мозга (или не подходит для трансплантации костного мозга).
   • ФЛ: как минимум 2 предшествующие линии терапии, включая терапию антителами к CD20 и химиотерапию алкилаторами.
   • ХЛЛ/СЛЛ: не менее 2 предшествующих линий терапии ХЛЛ/СЛЛ и требуется лечение по критериям iwХЛЛ 2018 года.
   • Другие индолентные НХЛ: Субъекты должны пройти лечение всеми стандартными методами лечения, доступными для субъекта, которые, по оценке исследователя, могут быть полезными для субъекта.

6. Иметь измеримое или оцениваемое заболевание.

   Для ММ:

   • Количество М-белка ≥ 0,5 г/дл по данным электрофореза белков сыворотки (SPEP или SIFE) или
   • Количество М-белка ≥ 200 мг/сутки при сборе мочи с помощью электрофореза белков мочи (UPEP или UIFE) или
   • Уровни свободных легких цепей (FLC) в сыворотке > 100 мг/л связаны с легкими цепями и аномальным соотношением каппа/лямбда (κ/λ) у субъектов без определяемого М-белка в сыворотке или моче или
   • Для субъектов с иммуноглобулиновой (Ig) миеломой класса A (IgA), заболевание которых может быть надежно измерено только количественным измерением Ig, уровень IgA в сыворотке ≥ 0,50 г/дл.

   Для MCL, DLBCL, ATL, индолентной лимфомы, такой как FL и CLL/SLL и т. д.:

   • По крайней мере 1 двумерное измеряемое образование размером более 1,5 см в наибольшем измерении по данным компьютерной томографии (КТ), позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).

7. Соблюдайте следующие лабораторные требования:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 × 109/л (гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор [Г-КСФ] или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [ГМ-КСФ] допускается, если он получен в течение 2 недель до параметра скрининга).
   • Гемоглобин > 7,5 г/дл (переливание эритроцитарной массы [эритроцитарной массы] разрешено, если оно выполнено более чем за 7 дней до параметра скрининга).
   • Количество тромбоцитов > 75 000/мкл (переливания тромбоцитов разрешены, если они получены более чем за 2 недели до параметра скрининга)
   • Скорректированный уровень кальция в сыворотке ≤ 13,5 мг/дл (≤ 3,4 ммоль/л).
   • АСТ и/или АЛТ < 2,5 × ВГН или < 5,0 × ВГН при наличии опухоли печени.
   • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН.
   • Расчетный клиренс креатинина сыворотки > 60 мл/мин, не требующий диализа; расчетный клиренс креатинина сыворотки между 50-60 мл/мин может быть зачислен для дозы KPG-818 ≤ 10 мг/день. Для субъектов с клиренсом креатинина сыворотки между 50-60 мл/мин во время скрининга следует контролировать уровни клиренса креатинина сыворотки во время исследования.
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2. В случае ECOG 2 исследователь может обсудить со спонсором, прежде чем принимать решение о приемлемости.
9. Мужчины и женщины детородного возраста должны согласиться использовать по крайней мере два метода контрацепции, как подробно описано в Разделе 6.1.3. во время исследуемого лечения и продолжать до 3 месяцев после завершения исследуемого лечения.

4.2. Критерий исключения

Субъекты будут исключены из исследования, если они удовлетворяют любому из следующих критериев во время визита для скрининга, если не указано иное:

1. Имеет какое-либо серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые мешают субъекту участвовать в исследовании.
2. В настоящее время включен в другое клиническое исследование, за исключением обсервационных исследований.
3. Известны активные метастазы в центральную нервную систему и/или лимфоматозный менингит.
4. Стойкая токсичность, связанная с предшествующим противоопухолевым лечением > степени 1 согласно NCI CTCAE v5.0.
5. Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 6 недель до скрининга или запланированное серьезное хирургическое вмешательство в течение периода исследования.
6. Получена живая аттенуированная вакцина в течение 4 недель после первой дозы.
7. Субъекты с желудочно-кишечными заболеваниями, которые могут значительно изменить абсорбцию исследуемого препарата.
8. Субъекты с лейкемией плазмы.

9. Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, кроме ММ, лимфомы или ХЛЛ/СЛЛ, за исключением случаев, когда у субъекта не было заболевания в течение ≥ 5 лет, за исключением следующих неинвазивных злокачественных новообразований:

   • Базальноклеточный рак кожи.
   • Плоскоклеточный рак кожи.
   • Карцинома на месте.
   • Случайные гистологические находки рака предстательной железы, такие как T1a или T1b, с использованием классификации опухоль/узел/метастазы злокачественных опухолей или рака предстательной железы, который является излечивающим.
10. Анафилаксия или гиперчувствительность к талидомиду, леналидомиду или помалидомиду в анамнезе.
11. Имеет известную или предполагаемую гиперчувствительность к вспомогательным веществам, содержащимся в составе исследуемого продукта (ИП).

12. Получил что-либо из следующего в течение последних 14 дней с момента инициации IP:

    • Плазмаферез
    • Лучевая терапия, кроме местной терапии поражений костей, связанных с ММ
    • Использование любой лекарственной терапии системной миеломы/лимфомы/ХЛЛ/СЛЛ.
13. Лечился исследуемым агентом (то есть агентом, недоступным в продаже) в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) от начала IP.
14. Предшествующее лечение любыми ингибиторами PD-1 или PD-L1 в течение 3 месяцев до начала IP.

15. Имеет любое из следующего:

    • Клинически значимые отклонения на ЭКГ, включая удлинение интервала QTcF (> 480 мс), при скрининге.
    • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
    • Инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до начала ИП.
    • Нестабильная или плохо контролируемая стенокардия, включая вариант стенокардии Принцметала.
    • Периферическая невропатия ≥ 2 степени.
    • Субъект принимал сильный ингибитор или индуктор CYP3A4/5, включая грейпфрут, зверобой или родственные продукты, в течение 2 недель до дозирования и в ходе исследования.

16. Имеет текущий или предшествующий прием иммунодепрессантов в течение 14 дней до начала ИП. Исключениями из этого критерия являются:

    • Интраназальные, ингаляционные, местные или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или эквивалента
    • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).

17. Известно, что у субъекта положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека, активный гепатит B или активный гепатит C.

    Примечание: субъекты, которые являются положительными по ядерным антителам к гепатиту В (анти-HBc) и отрицательными по поверхностному антигену гепатита В (HBsAg), должны иметь отрицательный результат ПЦР ДНК гепатита В до рандомизации и должны быть готовы пройти ПЦР-тестирование ДНК во время исследования. . Субъекты с положительным результатом HBsAg или положительным результатом ПЦР на ДНК гепатита В будут исключены.

    Субъекты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С должны иметь отрицательный результат ПЦР на РНК гепатита С. Субъекты с положительным результатом ПЦР на РНК гепатита С будут исключены.

18. Субъекты с любой активной и неконтролируемой инфекцией.
19. Субъект не может или не желает проходить требуемую протоколом профилактику тромбоэмболии.
20. Субъект — женщина, которая беременна, кормит грудью или кормит грудью.