A KPG-818 biztonságossági, tolerálhatósági és farmakokinetikai vizsgálata hematológiai rosszindulatú betegekben

1. ≥ 18 éves a tájékozott beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásának időpontjában.
2. Írásbeli beleegyezést hajlandó és tud adni.
3. Hajlandó és képes betartani a tanulmányi látogatások ütemtervét és egyéb protokollkövetelményeket.
4. MM, MCL, DLBCL, ATL, indolens limfóma, például FL és CLL/SLL hematocitológiai vagy patológiás diagnosztikája.

5. Azok az alanyok, akiknél az FDA által jóváhagyott ÖSSZES terápia* miatt kiújultak, vagy akikre nem reagálnak, és amelyekről ismert, hogy klinikai előnyökkel járnak az adott betegségre, kivéve, ha az alany nem jogosult a jóváhagyott terápiára.

   *Az FDA által jóváhagyott ÖSSZES terápia meghatározása az alábbiak szerint történik:

   Korábbi kezelések MM alanyoknál:

   • Legalább 3 korábbi myeloma elleni kezelésben részesült, beleértve legalább 2 egymást követő ciklus lenalidomidot, pomalidomidot, proteaszóma-gátlót, glükokortikoidot és anti-CD38 antitestet (a csontvelő-transzplantációval vagy anélkül történő indukció fenntartó terápiával vagy anélkül egy kezelési rendnek minősül ).
   • Refrakter betegség olyan betegségként definiálva, amely nem reagál a terápiára (nem sikerül minimális választ elérni vagy progresszív betegség alakul ki) vagy a betegség progressziója az utolsó myeloma-terápia utolsó adagjától számított 60 napon belül.

   Korábbi kezelések NHL-alanyok számára:

   • ATL: legalább 2 korábbi terápiasor, amely alkilátor alapú kemoterápiát tartalmaz.
   • MCL: legalább 2 korábbi terápia, beleértve a CD20 antitest és alkilátor kemoterápiát, valamint egy Bruton tirozin kináz (BTK) inhibitort.
   • DLBCL: legalább 2 korábbi terápia, beleértve a korábbi CD20 antitest terápiát, és korábban autológ csontvelő-transzplantációban részesült (vagy nem alkalmas csontvelő-transzplantációra).
   • FL: legalább 2 korábbi terápia, beleértve a CD20 antitest terápiát és az alkilátor kemoterápiát.
   • CLL/SLL: legalább 2 korábbi CLL/SLL terápia, és a 2018-as iwCLL-kritériumokig kezelést igényel.
   • Egyéb indolens NHL: Az alanyokat az alany számára elérhető összes szokásos ápolási terápiával kezelték, amely a vizsgáló értékelése szerint előnyös lehet az alany számára.

6. Mérhető vagy értékelhető betegsége van.

   MM esetén:

   • M-protein mennyiségek ≥ 0,5 g/dl szérumfehérje elektroforézissel (SPEP vagy SIFE) vagy
   • M-protein mennyiségek ≥ 200 mg/24 óra vizeletgyűjtés vizeletfehérje elektroforézissel (UPEP vagy UIFE) ill.
   • A 100 mg/l feletti szérummentes könnyű lánc (FLC) szint könnyű láncot és abnormális kappa/lambda (κ/λ) arányt foglal magában olyan alanyoknál, akiknél nem volt kimutatható szérum vagy vizelet M-protein vagy
   • Immunglobulin (Ig) A osztályú (IgA) mielómában szenvedő alanyok esetében, akiknek a betegsége csak kvantitatív Ig méréssel mérhető megbízhatóan, a szérum IgA szintje ≥ 0,50 g/dl.

   MCL, DLBCL, ATL, indolens limfóma, például FL és CLL/SLL stb. esetén:

   • Legalább 1, kétdimenziósan mérhető, 1,5 cm-nél nagyobb lézió a legnagyobb méretben számítógépes tomográfiával (CT), pozitronemissziós tomográfiával CT-vel (PET-CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI).

7. Megfelel a következő laboratóriumi követelményeknek:

   • Abszolút neutrofilszám ≥ 1,0 × 109/L (Granulocita-kolónia stimuláló faktor [G-CSF] vagy granulocita-makrofág telep-stimuláló faktor [GM-CSF] megengedett, ha a szűrési paramétert megelőző 2 héten belül megkapták).
   • Hemoglobin > 7,5 g/dl (a vörösvérsejt [RBC] transzfúzió akkor felel meg a jogosultságnak, ha több mint 7 nappal a szűrési paraméter előtt történik).
   • Thrombocytaszám > 75 000/μL (a vérlemezke-transzfúzió megengedett, ha több mint 2 héttel a szűrési paraméter előtt történik)
   • Korrigált szérumkalcium ≤ 13,5 mg/dL (≤ 3,4 mmol/L).
   • AST és/vagy ALT < 2,5 × ULN vagy < 5,0 × ULN, ha májdaganat van jelen.
   • A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 × ULN.
   • A becsült szérum kreatinin-clearance > 60 ml/perc, amely nem igényel dialízist; Az 50-60 ml/perc közötti becsült szérum kreatinin-clearance-t a ≤ 10 mg/nap KPG-818 dózis esetén lehet bejegyezni. Azoknál az alanyoknál, akiknél a szérum kreatinin-clearance 50-60 ml/perc között van a szűréskor, a szérum kreatinin-clearance szintjét a vizsgálat során ellenőrizni kell.
8. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-tól 2-ig. ECOG 2 esetén a Vizsgáló megbeszélheti a Szponzorral a jogosultsági döntés meghozatala előtt.
9. A fogamzóképes korú férfiaknak és nőknek meg kell állapodniuk abban, hogy legalább két fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a 6.1.3. szakaszban részletezettek szerint, a vizsgálati kezelés alatt, és a vizsgálati kezelés befejezését követő 3 hónapig folytatni kell.

4.2. Kizárási kritériumok

Az alanyokat kizárják a vizsgálatból, ha a szűrési látogatáson megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, hacsak másként nem rendelkeznek:

1. Bármilyen jelentős egészségügyi állapota, laboratóriumi eltérése vagy pszichiátriai betegsége van, amely megakadályozná, hogy az alany részt vegyen a vizsgálatban.
2. Jelenleg egy másik klinikai vizsgálatban vesznek részt, kivéve a megfigyeléses vizsgálatokat.
3. Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy limfómás agyhártyagyulladása.
4. A korábbi rákellenes kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás > 1. fokozat az NCI CTCAE v5.0 szerint.
5. Nagy műtét vagy jelentős traumás sérülés a szűrést megelőző 6 héten belül, vagy a vizsgálati időszak alatt tervezett nagy műtét.
6. Élő, legyengített vakcinát kapott az első adagtól számított 4 héten belül.
7. Gyomor-bélrendszeri betegségben szenvedő alanyok, amelyek jelentősen megváltoztathatják a vizsgált gyógyszer felszívódását.
8. Plazmasejtes leukémiában szenvedő alanyok.

9. Azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében rosszindulatú daganatok szerepeltek, kivéve az MM-t, limfómát vagy CLL/SLL-t, kivéve, ha az alany 5 éve mentes a betegségtől, kivéve a következő nem invazív rosszindulatú daganatokat:

   • A bőr bazális sejtes karcinóma.
   • A bőr laphámsejtes karcinóma.
   • Carcinoma in situ.
   • A prosztatarák, például a T1a vagy T1b véletlen szövettani lelete a rosszindulatú daganatok daganat/csomópont/metasztázis osztályozása vagy gyógyító prosztatarák osztályozása alapján.
10. Anamnézisében anafilaxia vagy talidomiddal, lenalidomiddal vagy pomalidomiddal szembeni túlérzékenység szerepel.
11. Ismert vagy gyaníthatóan túlérzékeny a vizsgálati készítmény (IP) összetételében található segédanyagokkal szemben.

12. Az IP kezdeményezésétől számított 14 napon belül megkapta a következők bármelyikét:

    • Plazmaferezis
    • Az MM-hez kapcsolódó csontsérülések helyi terápiájától eltérő sugárterápia
    • Bármilyen szisztémás myeloma/lymphoma/CLL/SLL gyógyszeres terápia alkalmazása.
13. Vizsgálati szerrel kezelték (azaz olyan szerrel, amely nem kapható kereskedelmi forgalomban) az IP megindításától számított 28 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb).
14. Bármilyen PD-1 vagy PD-L1 inhibitorral végzett kezelés az IP megkezdése előtt 3 hónapon belül.

15. Rendelkezik az alábbiak valamelyikével:

    • Klinikailag jelentős kóros EKG-lelet, beleértve a QTcF-intervallum megnyúlását (>480 ms), a szűréskor.
    • Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association III. vagy IV. osztály).
    • Szívinfarktus az IP megkezdése előtt 12 hónapon belül.
    • Instabil vagy rosszul kontrollált angina pectoris, beleértve az angina pectoris Prinzmetal-változatát.
    • Perifériás neuropátia ≥ 2. fokozat.
    • Az alany a CYP3A4/5 erős inhibitorát vagy induktorát szedte, beleértve a grapefruitot, orbáncfüvet vagy hasonló termékeket az adagolás előtt 2 héten belül és a vizsgálat során.

16. Jelenleg vagy korábban immunszuppresszív gyógyszert használt az IP megkezdése előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

    • Intranazális, inhalációs, helyi vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
    • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű dózist
    • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció).

17. Az alany, akiről ismert, hogy pozitív lett a humán immunhiány vírusra, aktív hepatitis B-re vagy aktív hepatitis C-re.

    Megjegyzés: a hepatitis B core antitest (anti-HBc) pozitív és a hepatitis B felületi antigén (HBsAg) negatív vizsgálati alanyoknak negatív hepatitis B DNS PCR eredményt kell elérniük a randomizálás előtt, és hajlandónak kell lenniük a DNS PCR vizsgálaton a vizsgálat során. . A HBsAg pozitív vagy hepatitis B DNS PCR pozitív alanyok kizárásra kerülnek.

    A hepatitis C vírus antitest-pozitív alanyainak negatív hepatitis C RNS PCR-eredményre van szükségük. Azok az alanyok, akik hepatitis C RNS PCR-pozitívak, kizárásra kerülnek.

18. Aktív és kontrollálatlan fertőzésben szenvedő alanyok.
19. Az alany nem tud vagy nem akar részt venni a protokoll által előírt thromboembolia profilaxisban.
20. Az alany egy nő, aki terhes, szoptat vagy szoptat.