KPG-818 在血液恶性肿瘤受试者中的安全性、耐受性和药代动力学研究

1. 签署知情同意书 (ICF) 时年满 18 岁。
2. 愿意并能够提供书面同意。
3. 愿意并能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。
4. MM、MCL、DLBCL、ATL、惰性淋巴瘤如FL和CLL/SLL等的血细胞学或病理学诊断。

5. 已从所有 FDA 批准的疗法*中复发或难以治疗的受试者，已知这些疗法*可为特定疾病提供临床益处，除非该受试者不符合批准的治疗条件。

   *所有 FDA 批准的疗法的定义如下：

   MM受试者的先前治疗：

   • 接受过至少 3 个先前的抗骨髓瘤方案，包括至少连续 2 个周期的来那度胺、泊马度胺、蛋白酶体抑制剂、糖皮质激素和抗 CD38 抗体（诱导或不进行骨髓移植，有或没有维持治疗被认为是一个方案).
   • 难治性疾病定义为对治疗无反应的疾病（未能达到最小反应或发展为进行性疾病）或在最后一次骨髓瘤治疗的最后一次剂量后 60 天内疾病进展。

   NHL受试者的先前治疗：

   • ATL：至少有 2 条包含基于烷化剂的化疗的既往治疗线。
   • MCL：至少有 2 条既往治疗方案，包括 CD20 抗体和烷化剂化疗，以及布鲁顿氏酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂。
   • DLBCL：既往至少接受过 2 线治疗，包括既往 CD20 抗体治疗，且既往接受过自体骨髓移植（或不符合骨髓移植条件）。
   • FL：至少有 2 条既往治疗线，包括 CD20 抗体治疗和烷化剂化疗。
   • CLL/SLL：CLL/SLL 之前至少接受过 2 线治疗，并且需要根据 2018 iwCLL 标准进行治疗。
   • 其他惰性 NHL：受试者必须接受受试者可用的所有标准护理疗法，根据研究者的评估，这可能对受试者有益。

6. 患有可测量或可评估的疾病。

   给MM：

   • 血清蛋白电泳（SPEP 或 SIFE）的 M 蛋白量 ≥ 0.5 g/dL 或
   • 通过尿蛋白电泳（UPEP 或 UIFE）收集的 M 蛋白数量 ≥ 200 mg/24 小时尿液或
   • 血清游离轻链 (FLC) 水平 > 100 mg/L 涉及轻链和异常 kappa/lambda (κ/λ) 比率，受试者没有检测到血清或尿液 M 蛋白或
   • 对于患有免疫球蛋白 (Ig) A 类 (IgA) 骨髓瘤的受试者，其疾病只能通过定量 Ig 测量来可靠地测量，血清 IgA 水平 ≥ 0.50 g/dL。

   对于MCL、DLBCL、ATL、惰性淋巴瘤，如FL和CLL/SLL等：

   • 通过计算机断层扫描(CT)、正电子发射断层扫描CT (PET-CT) 或磁共振成像(MRI) 扫描，至少有1 个最大尺寸大于1.5 cm 的二维可测量病变。

7. 满足以下实验室要求：

   • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.0 × 109/L（粒细胞集落刺激因子 [G-CSF] 或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 [GM-CSF] 如果在筛选参数前 2 周内接受则允许）。
   • 血红蛋白 > 7.5 g/dL（如果在筛选参数前 7 天以上进行红细胞 [RBC] 输血，则符合资格）。
   • 血小板计数 > 75 000/μL（如果在筛选参数前超过 2 周接受血小板输注，则允许输注）
   • 校正血清钙≤ 13.5 mg/dL (≤ 3.4 mmol/L)。
   • 如果存在肝肿瘤，AST 和/或 ALT < 2.5 × ULN 或 < 5.0 × ULN。
   • 总血清胆红素≤ 1.5 × ULN。
   • 不需要透析的估计血清肌酐清除率 > 60 mL/min；对于 KPG-818 剂量 ≤ 10mg/天，估计血清肌酐清除率在 50-60 mL/min 之间可能会被纳入。 对于筛选时血清肌酐清除率在 50-60 mL/min 之间的受试者，应在研究期间监测血清肌酐清除率水平。
8. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态为 0 至 2。如果是 ECOG 2，调查员可以在做出资格决定之前与发起人讨论。
9. 具有生育潜力的男性和女性必须同意至少使用两种避孕方法，如第 6.1.3 节所述， 在研究治疗期间，并持续到研究治疗完成后 3 个月。

4.2.排除标准

如果受试者在筛选访问时满足以下任何标准，则受试者将被排除在研究之外，除非另有说明：

1. 有任何严重的医疗状况、实验室异常或精神疾病会阻止受试者参与研究。
2. 目前正在参加另一项临床研究，但观察性研究除外。
3. 已知有活动性中枢神经系统转移瘤和/或淋巴瘤性脑膜炎。
4. 根据 NCI CTCAE v5.0，与先前抗癌治疗相关的持续性毒性 > 1 级。
5. 筛选前 6 周内进行过大手术或重大外伤，或在研究期间计划进行大手术。
6. 首次接种后 4 周内接种了减毒活疫苗。
7. 患有可能显着改变研究药物吸收的胃肠道疾病的受试者。
8. 患有浆细胞白血病的受试者。

9. 除 MM、淋巴瘤或 CLL/SLL 以外，既往有恶性肿瘤病史的受试者，除非该受试者已无疾病 ≥ 5 年，但以下非侵入性恶性肿瘤除外：

   • 皮肤基底细胞癌。
   • 皮肤鳞状细胞癌。
   • 原位癌。
   • 使用恶性肿瘤或前列腺癌的肿瘤/淋巴结/转移分类的前列腺癌的偶然组织学发现，例如 T1a 或 T1b，是治愈性的。
10. 有对沙利度胺、来那度胺或泊马度胺的过敏反应或过敏史。
11. 已知或怀疑对研究产品 (IP) 配方中所含的赋形剂过敏。

12. 在启动 IP 的最后 14 天内收到以下任何一项：

    • 血浆置换术
    • MM 相关骨病变的局部治疗以外的放射治疗
    • 使用任何系统性骨髓瘤/淋巴瘤/CLL/SLL 药物治疗。
13. 在启动 IP 后的 28 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受过研究药物（即非市售药物）的治疗。
14. 在开始 IP 前 3 个月内接受过任何 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂的既往治疗。

15. 具有以下任何一项：

    • 筛选时有临床意义的心电图异常发现，包括 QTcF 间期延长（> 480 毫秒）。
    • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 IV 级）。
    • 开始 IP 前 12 个月内的心肌梗塞。
    • 不稳定或控制不佳的心绞痛，包括心绞痛的 Prinzmetal 变异型。
    • 周围神经病变 ≥ 2 级。
    • 受试者在给药前 2 周内和研究过程中服用了 CYP3A4/5 的强抑制剂或诱导剂，包括葡萄柚、圣约翰草或相关产品。

16. 在开始 IP 之前的 14 天内正在或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

    • 鼻内、吸入、局部或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
    • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或等效药物
    • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）。

17. 已知受试者的人类免疫缺陷病毒、活动性乙型肝炎或活动性丙型肝炎检测呈阳性。

    注意：乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性和乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性的受试者在随机化之前需要乙型肝炎 DNA PCR 结果为阴性，并且必须愿意在研究期间接受 DNA PCR 检测. HBsAg 阳性或乙型肝炎 DNA PCR 阳性的受试者将被排除在外。

    丙型肝炎病毒抗体阳性的受试者需要有阴性的丙型肝炎 RNA PCR 结果。 排除丙型肝炎 RNA PCR 阳性的受试者。

18. 患有任何活动性和不受控制的感染的受试者。
19. 受试者无法或不愿接受协议要求的血栓栓塞预防。
20. 受试者是怀孕、哺乳或哺乳的女性。