Studie bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky KPG-818 u subjektů s hematologickými malignitami

1. ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).
2. Ochota a schopnost poskytnout písemný souhlas.
3. Ochota a schopnost dodržovat harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
4. Hematocytologická nebo patologická diagnostika MM, MCL, DLBCL, ATL, indolentního lymfomu, např. FL a CLL/SLL atd.

5. Subjekty, u kterých došlo k relapsu nebo jsou refrakterní na VŠECHNY terapie schválené FDA*, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos pro konkrétní onemocnění, pokud subjekt není způsobilý pro schválenou terapii.

   *Definice VŠECH terapií schválených FDA jsou uvedeny níže:

   Předchozí léčby pro MM subjekty:

   • Podstoupili alespoň 3 předchozí antimyelomové režimy zahrnující alespoň 2 po sobě jdoucí cykly lenalidomidu, pomalidomidu, inhibitoru proteazomu, glukokortikoidu a protilátky proti CD38 (indukce s transplantací kostní dřeně nebo bez transplantace kostní dřeně s udržovací terapií nebo bez ní se považuje za jeden režim ).
   • Refrakterní onemocnění definované jako onemocnění, které nereaguje na terapii (neschopnost dosáhnout minimální odpovědi nebo rozvoj progresivního onemocnění) nebo progrese onemocnění do 60 dnů od poslední dávky jejich poslední léčby myelomem.

   Předchozí léčby pro subjekty NHL:

   • ATL: alespoň 2 předchozí linie terapie obsahující chemoterapii na bázi alkylátoru.
   • MCL: alespoň 2 předchozí linie terapie, včetně CD20 protilátky a alkylátorové chemoterapie a inhibitoru Brutonovy tyrozinkinázy (BTK).
   • DLBCL: alespoň 2 předchozí linie terapie, včetně předchozí terapie protilátkami proti CD20, a podstoupil předchozí autologní transplantaci kostní dřeně (nebo není způsobilý pro transplantaci kostní dřeně).
   • FL: alespoň 2 předchozí linie terapie, včetně terapie CD20 protilátkami a alkylátorové chemoterapie.
   • CLL/SLL: alespoň 2 předchozí linie terapie CLL/SLL a vyžadují léčbu podle kritérií iwCLL pro rok 2018.
   • Další indolentní NHL: Subjekty musí být léčeny všemi standardními terapiemi péče dostupnými pro subjekt, které podle hodnocení zkoušejícího mohou být pro subjekt prospěšné.

6. Mít měřitelnou nebo hodnotitelnou nemoc.

   Pro MM:

   • Množství M-proteinu ≥ 0,5 g/dl elektroforézou sérových proteinů (SPEP nebo SIFE) nebo
   • Množství M-proteinu ≥ 200 mg/24hodinový sběr moči elektroforézou proteinu v moči (UPEP nebo UIFE) popř.
   • Hladiny volného lehkého řetězce v séru (FLC) > 100 mg/l zahrnovaly lehký řetězec a abnormální poměr kappa/lambda (κ/λ) u subjektů bez detekovatelného sérového nebo močového M-proteinu nebo
   • U subjektů s imunoglobulinovým (Ig) myelomem třídy A (IgA), jejichž onemocnění lze spolehlivě měřit pouze kvantitativním měřením Ig, je hladina IgA v séru ≥ 0,50 g/dl.

   Pro MCL, DLBCL, ATL, indolentní lymfom, jako je FL a CLL/SLL atd.:

   • Alespoň 1 dvourozměrně měřitelná léze větší než 1,5 cm v největším rozměru pomocí počítačové tomografie (CT), CT pozitronové emisní tomografie (PET-CT) nebo zobrazení magnetickou rezonancí (MRI).

7. Splňujte následující laboratorní požadavky:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 × 109/l (faktor stimulující kolonie granulocytů [G-CSF] nebo faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů [GM-CSF] povolen, pokud byl podán do 2 týdnů před screeningovým parametrem).
   • Hemoglobin > 7,5 g/dl (transfuze červených krvinek [RBC] je povolena pro splnění způsobilosti, pokud je provedena více než 7 dní před screeningovým parametrem).
   • Počet krevních destiček > 75 000/μl (transfuze krevních destiček jsou povoleny, pokud jsou obdrženy více než 2 týdny před screeningovým parametrem)
   • Korigovaný sérový vápník ≤ 13,5 mg/dl (≤ 3,4 mmol/L).
   • AST a/nebo ALT < 2,5 × ULN nebo < 5,0 × ULN, pokud je přítomen nádor jater.
   • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
   • Odhadovaná clearance kreatininu v séru > 60 ml/min, která nevyžaduje dialýzu; odhadovaná clearance kreatininu v séru mezi 50-60 ml/min může být zařazena pro dávku KPG-818 ≤ 10 mg/den. U subjektů s clearance sérového kreatininu mezi 50-60 ml/min při screeningu by měly být během studie monitorovány hladiny sérové ​​clearance kreatininu.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2. V případě ECOG 2 může zkoušející diskutovat se sponzorem, než učiní rozhodnutí o způsobilosti.
9. Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním alespoň dvou metod antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v části 6.1.3, během studijní léčby a pokračovat do 3 měsíců po ukončení studijní léčby.

4.2. Kritéria vyloučení

Subjekty budou ze studie vyloučeny, pokud při screeningové návštěvě splní kterékoli z následujících kritérií, pokud není uvedeno jinak:

1. Má jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalitu nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo v účasti ve studii.
2. V současné době zařazen do jiné klinické studie, kromě observačních studií.
3. Má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému a/nebo lymfomatózní meningitidu.
4. Přetrvávající toxicity související s předchozí protinádorovou léčbou > stupeň 1 podle NCI CTCAE v5.0.
5. Závažná operace nebo významné traumatické poranění během 6 týdnů před screeningem nebo plánovaná velká operace během období studie.
6. Obdrželi živou atenuovanou vakcínu do 4 týdnů po první dávce.
7. Subjekty s gastrointestinálním onemocněním, které může významně změnit absorpci studovaného léčiva.
8. Subjekty s plazmatickou leukémií.

9. Subjekty s předchozí anamnézou malignit, jiných než MM, lymfom nebo CLL/SLL, pokud subjekt nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 5 let, s výjimkou následujících neinvazivních malignit:

   • Bazaliom kůže.
   • Spinocelulární karcinom kůže.
   • Karcinom in situ.
   • Náhodné histologické nálezy rakoviny prostaty, jako je T1a nebo T1b pomocí klasifikace nádor/uzel/metastáza maligních nádorů nebo rakoviny prostaty, která je léčebná.
10. Má v anamnéze anafylaxi nebo přecitlivělost na thalidomid, lenalidomid nebo pomalidomid.
11. Má známou nebo suspektní přecitlivělost na pomocné látky obsažené ve formulaci hodnoceného přípravku (IP).

12. Během posledních 14 dnů od zahájení IP obdržel některou z následujících položek:

    • Plazmaferéza
    • Radiační terapie jiná než lokální terapie kostních lézí spojených s MM
    • Použití jakékoli lékové terapie systémového myelomu/lymfomu/CLL/SLL.
13. Byla léčena zkoumanou látkou (tj. látkou, která není komerčně dostupná) do 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) od zahájení IP.
14. Předchozí léčba jakýmkoliv inhibitorem PD-1 nebo PD-L1 během 3 měsíců před zahájením IP.

15. Má některou z následujících možností:

    • Klinicky významný abnormální nález na EKG, včetně prodloužení intervalu QTcF (> 480 ms), při screeningu.
    • Městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association).
    • Infarkt myokardu během 12 měsíců před zahájením IP.
    • Nestabilní nebo špatně kontrolovaná angina pectoris, včetně Prinzmetalovy varianty anginy pectoris.
    • Periferní neuropatie ≥ 2. stupně.
    • Subjekt užil silný inhibitor nebo induktor CYP3A4/5 včetně grapefruitu, třezalky tečkované nebo příbuzných produktů během 2 týdnů před dávkováním a v průběhu studie.

16. Má aktuální nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před zahájením IP. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační, topické nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách, které nepřesahují 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
    • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).

17. Subjekt, o kterém je známo, že má pozitivní test na virus lidské imunodeficience, aktivní hepatitidu B nebo aktivní hepatitidu C.

    Poznámka: Subjekty, které jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), musí mít před randomizací negativní výsledek DNA PCR hepatitidy B a musí být ochotny podstoupit testování DNA PCR během studie . Jedinci, kteří jsou HBsAg pozitivní nebo hepatitida B DNA PCR pozitivní, budou vyloučeni.

    Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C, musí mít negativní výsledek RNA PCR hepatitidy C. Jedinci, kteří jsou hepatitidou C RNA PCR-pozitivní, budou vyloučeni.

18. Subjekty s jakoukoli aktivní a nekontrolovanou infekcí.
19. Subjekt není schopen nebo ochoten podstoupit protokolem požadovanou profylaxi tromboembolie.
20. Subjektem je žena, která je těhotná, kojící nebo kojící.