Studio sulla sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di KPG-818 in soggetti con neoplasie ematologiche

1. ≥ 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
2. Disposto e in grado di fornire il consenso scritto.
3. Disponibilità e capacità di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
4. Diagnosi ematocitologica o patologica di MM, MCL, DLBCL, ATL, linfoma indolente, come FL e CLL/SLL, ecc.

5. Soggetti che hanno avuto una ricaduta o sono refrattari a TUTTE le terapie approvate dalla FDA* note per fornire benefici clinici per la malattia specifica, a meno che il soggetto non sia idoneo per la terapia approvata.

   *La definizione di TUTTE le terapie approvate dalla FDA è specificata di seguito:

   Trattamenti precedenti per soggetti MM:

   • Ha ricevuto almeno 3 precedenti regimi anti-mieloma comprendenti almeno 2 cicli consecutivi di lenalidomide, pomalidomide, un inibitore del proteasoma, un glucocorticoide e un anticorpo anti-CD38 (l'induzione con o senza trapianto di midollo osseo con o senza terapia di mantenimento è considerata un regime ).
   • Malattia refrattaria definita come malattia che non risponde alla terapia (mancato raggiungimento della risposta minima o sviluppo di malattia progressiva) o progressione della malattia entro 60 giorni dall'ultima dose dell'ultima terapia per il mieloma.

   Trattamenti precedenti per soggetti NHL:

   • ATL: almeno 2 precedenti linee di terapia contenenti chemioterapia a base di alchilanti.
   • MCL: almeno 2 precedenti linee di terapia, inclusa la chemioterapia con anticorpi CD20 e alchilanti e un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK).
   • DLBCL: almeno 2 precedenti linee di terapia, inclusa una precedente terapia con anticorpi CD20, e ha ricevuto un precedente trapianto di midollo osseo autologo (o non è idoneo al trapianto di midollo osseo).
   • FL: almeno 2 precedenti linee di terapia, inclusa la terapia con anticorpi CD20 e la chemioterapia con alchilanti.
   • CLL/SLL: almeno 2 precedenti linee di terapia per CLL/SLL e richiedono un trattamento entro i criteri iwCLL del 2018.
   • Altro NHL indolente: i soggetti devono essere stati trattati con tutte le terapie standard disponibili per il soggetto che, secondo la valutazione dello sperimentatore, possono essere vantaggiose per il soggetto.

6. Avere una malattia misurabile o valutabile.

   Per MM:

   • Quantità di proteine ​​M ≥ 0,5 g/dL mediante elettroforesi delle proteine ​​sieriche (SPEP o SIFE) o
   • Quantità di proteine ​​M ≥ 200 mg/raccolta delle urine delle 24 ore mediante elettroforesi delle proteine ​​delle urine (UPEP o UIFE) o
   • Livelli sierici di catene leggere libere (FLC) > 100 mg/L coinvolgevano catene leggere e un rapporto kappa/lambda (κ/λ) anormale in soggetti senza proteina M rilevabile nel siero o nelle urine o
   • Per i soggetti con mieloma da immunoglobuline (Ig) di classe A (IgA) la cui malattia può essere misurata in modo affidabile solo mediante misurazione quantitativa delle Ig, un livello sierico di IgA ≥ 0,50 g/dL.

   Per MCL, DLBCL, ATL, linfoma indolente, come FL e CLL/SLL, ecc.:

   • Almeno 1 lesione misurabile bidimensionalmente di dimensioni maggiori di 1,5 cm mediante tomografia computerizzata (TC), tomografia a emissione di positroni (PET-TC) o risonanza magnetica (MRI).

7. Soddisfare i seguenti requisiti di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 × 109/L (fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF] o fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi [GM-CSF] consentito se ricevuto entro 2 settimane prima del parametro di screening).
   • Emoglobina> 7,5 g / dL (la trasfusione di globuli rossi [RBC] è consentita per soddisfare l'idoneità se eseguita più di 7 giorni prima del parametro di screening).
   • Conta piastrinica > 75 000/μL (le trasfusioni piastriniche sono consentite se ricevute più di 2 settimane prima del parametro di screening)
   • Calcemia corretta ≤ 13,5 mg/dL (≤ 3,4 mmol/L).
   • AST e/o ALT < 2,5 × ULN o < 5,0 × ULN se è presente un tumore al fegato.
   • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 × ULN.
   • Clearance stimata della creatinina sierica > 60 mL/min che non richiede dialisi; la clearance della creatinina sierica stimata tra 50-60 ml/min può essere arruolata per la dose di KPG-818 ≤ 10 mg/giorno. Per i soggetti con clearance della creatinina sierica compresa tra 50 e 60 ml/min allo screening, i livelli di clearance della creatinina sierica devono essere monitorati durante lo studio.
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2. In caso di ECOG 2, lo sperimentatore può discutere con lo sponsor prima di prendere una decisione di ammissibilità.
9. Gli uomini e le donne in età fertile devono accettare di utilizzare almeno due metodi contraccettivi, come dettagliato nella Sezione 6.1.3, durante il trattamento in studio e continuare fino a 3 mesi dopo il completamento del trattamento in studio.

4.2. Criteri di esclusione

I soggetti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri alla visita di screening, salvo diversa indicazione:

1. Presenta qualsiasi condizione medica significativa, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.
2. Attualmente arruolato in un altro studio clinico, ad eccezione degli studi osservazionali.
3. Ha metastasi attive note del sistema nervoso centrale e/o meningite linfomatosa.
4. Tossicità persistenti correlate a precedenti trattamenti antitumorali > Grado 1 secondo NCI CTCAE v5.0.
5. Intervento chirurgico maggiore o lesione traumatica significativa entro 6 settimane prima dello screening o intervento chirurgico importante pianificato durante il periodo di studio.
6. Ricevuto vaccino vivo attenuato entro 4 settimane dalla prima dose.
7. - Soggetti con malattie gastrointestinali che possono alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco in studio.
8. Soggetti con leucemia plasmacellulare.

9. Soggetti con precedente storia di tumori maligni, diversi da MM, linfoma o CLL/SLL, a meno che il soggetto non sia stato libero dalla malattia per ≥ 5 anni ad eccezione dei seguenti tumori maligni non invasivi:

   • Carcinoma basocellulare della pelle.
   • Carcinoma a cellule squamose della pelle.
   • Carcinoma in situ.
   • Reperti istologici accidentali di cancro alla prostata come T1a o T1b utilizzando la classificazione tumore/nodo/metastasi di tumori maligni o cancro alla prostata che è curativo.
10. Ha una storia di anafilassi o ipersensibilità a talidomide, lenalidomide o pomalidomide.
11. Ha nota o sospetta ipersensibilità agli eccipienti contenuti nella formulazione del prodotto sperimentale (IP).

12. Ha ricevuto uno dei seguenti negli ultimi 14 giorni dall'inizio dell'IP:

    • Plasmaferesi
    • Radioterapia diversa dalla terapia locale per lesioni ossee associate a MM
    • Uso di qualsiasi terapia farmacologica sistemica per mieloma/linfoma/CLL/SLL.
13. È stato trattato con un agente sperimentale (cioè un agente non disponibile in commercio) entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) dall'inizio dell'IP.
14. Precedente trattamento di qualsiasi inibitore di PD-1 o PD-L1 entro 3 mesi prima dell'inizio dell'IP.

15. Ha uno dei seguenti:

    • Reperto ECG anomalo clinicamente significativo, incluso l'allungamento dell'intervallo QTcF (> 480 ms), allo screening.
    • Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association Classe III o IV).
    • Infarto del miocardio entro 12 mesi prima dell'inizio dell'IP.
    • Angina pectoris instabile o scarsamente controllata, inclusa la variante Prinzmetal dell'angina pectoris.
    • Neuropatia periferica ≥ Grado 2.
    • Il soggetto ha assunto un forte inibitore o induttore del CYP3A4/5 inclusi pompelmo, erba di San Giovanni o prodotti correlati entro 2 settimane prima della somministrazione e durante il corso dello studio.

16. - Ha un uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima dell'inizio dell'IP. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Iniezioni di steroidi intranasali, inalatorie, topiche o locali (ad esempio, iniezione intra-articolare)
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche che non superano i 10 mg/die di prednisone o equivalente
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).

17. Soggetto noto per risultare positivo al test per virus dell'immunodeficienza umana, epatite B attiva o epatite C attiva.

    Nota: i soggetti positivi per l'anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc) e negativi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) devono avere un risultato PCR del DNA dell'epatite B negativo prima della randomizzazione e devono essere disposti a sottoporsi al test PCR del DNA durante lo studio . Saranno esclusi i soggetti che sono HBsAg positivi o positivi alla PCR del DNA dell'epatite B.

    I soggetti che sono positivi agli anticorpi del virus dell'epatite C devono avere un risultato negativo della PCR dell'RNA dell'epatite C. Saranno esclusi i soggetti che sono positivi alla PCR dell'RNA dell'epatite C.

18. Soggetti con qualsiasi infezione attiva e incontrollata.
19. Il soggetto non è in grado o non vuole sottoporsi alla profilassi tromboembolica richiesta dal protocollo.
20. Il soggetto è una donna incinta, che allatta o che allatta.