Estudo de Segurança, Tolerabilidade e Farmacocinética do KPG-818 em Indivíduos com Malignidades Hematológicas

1. ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do termo de consentimento informado (TCLE).
2. Disposto e capaz de fornecer consentimento por escrito.
3. Disposto e capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
4. Diagnóstico hematocitológico ou patológico de MM, MCL, DLBCL, ATL, linfoma indolente, como FL e LLC/SLL, etc.

5. Indivíduos que tiveram recaída ou são refratários a TODAS as terapias aprovadas pela FDA* conhecidas por fornecer benefício clínico para a doença específica, a menos que o indivíduo não seja elegível para a terapia aprovada.

   *A definição de TODAS as terapias aprovadas pela FDA são especificadas abaixo:

   Tratamentos anteriores para indivíduos com MM:

   • Recebeu pelo menos 3 regimes anti-mieloma anteriores, incluindo pelo menos 2 ciclos consecutivos de lenalidomida, pomalidomida, um inibidor de proteassoma, um glicocorticóide e um anticorpo anti-CD38 (indução com ou sem transplante de medula óssea com ou sem terapia de manutenção é considerado um regime ).
   • Doença refratária definida como doença que não responde à terapia (falha em obter resposta mínima ou desenvolvimento de doença progressiva) ou progressão da doença dentro de 60 dias a partir da última dose de sua última terapia de mieloma.

   Tratamentos anteriores para indivíduos com NHL:

   • ATL: pelo menos 2 linhas anteriores de terapia contendo quimioterapia à base de alquilador.
   • MCL: pelo menos 2 linhas anteriores de terapia, incluindo anticorpo CD20 e quimioterapia alquiladora e um inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK).
   • DLBCL: pelo menos 2 linhas anteriores de terapia, incluindo terapia anterior de anticorpo CD20, e recebeu transplante autólogo de medula óssea anterior (ou é inelegível para transplante de medula óssea).
   • FL: pelo menos 2 linhas anteriores de terapia, incluindo terapia com anticorpo CD20 e quimioterapia alquiladora.
   • LLC/SLL: pelo menos 2 linhas anteriores de terapia para LLC/SLL e requerem tratamento de acordo com os critérios iwCLL de 2018.
   • Outros LNH indolentes: Os indivíduos devem ter sido tratados com todas as terapias padrão de tratamento disponíveis para o indivíduo que, na avaliação do investigador, podem ser benéficas para o indivíduo.

6. Ter doença mensurável ou avaliável.

   Para MM:

   • Quantidades de proteína M ≥ 0,5 g/dL por eletroforese de proteína sérica (SPEP ou SIFE) ou
   • Quantidades de proteína M ≥ 200 mg/24 horas coleta de urina por eletroforese de proteína na urina (UPEP ou UIFE) ou
   • Níveis séricos de cadeia leve livre (FLC) > 100 mg/L envolveram cadeia leve e uma relação kappa/lambda (κ/λ) anormal em indivíduos sem soro ou proteína M detectável na urina ou
   • Para indivíduos com mieloma de imunoglobulina (Ig) classe A (IgA), cuja doença só pode ser medida com segurança por medição quantitativa de Ig, um nível sérico de IgA ≥ 0,50 g/dL.

   Para MCL, DLBCL, ATL, linfoma indolente, como FL e CLL/SLL, etc.:

   • Pelo menos 1 lesão mensurável bidimensionalmente maior que 1,5 cm na maior dimensão por tomografia computadorizada (TC), tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT) ou ressonância magnética (MRI).

7. Atender aos seguintes requisitos de laboratório:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 × 109/L (fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF] ou fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos [GM-CSF] permitido se recebido dentro de 2 semanas antes do parâmetro de triagem).
   • Hemoglobina > 7,5 g/dL (a transfusão de glóbulos vermelhos [RBC] é permitida para atender à elegibilidade se realizada mais de 7 dias antes do parâmetro de triagem).
   • Contagem de plaquetas > 75 000/μL (transfusões de plaquetas são permitidas se recebidas mais de 2 semanas antes do parâmetro de triagem)
   • Cálcio sérico corrigido ≤ 13,5 mg/dL (≤ 3,4 mmol/L).
   • AST e/ou ALT < 2,5 × LSN ou < 5,0 × LSN se houver tumor hepático.
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN.
   • Depuração de creatinina sérica estimada > 60 mL/min que não requer diálise; a depuração de creatinina sérica estimada entre 50-60 mL/min pode ser registrada para dose de KPG-818 ≤ 10 mg/dia. Para indivíduos com depuração de creatinina sérica entre 50-60 mL/min na triagem, os níveis de depuração de creatinina sérica devem ser monitorados durante o estudo.
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2. No caso de ECOG 2, o investigador pode discutir com o patrocinador antes de tomar a decisão de elegibilidade.
9. Homens e mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar pelo menos dois métodos contraceptivos, conforme detalhado na Seção 6.1.3, durante o tratamento do estudo e continuar até 3 meses após a conclusão do tratamento do estudo.

4.2. Critério de exclusão

Os indivíduos serão excluídos do estudo se satisfizerem qualquer um dos seguintes critérios na visita de triagem, salvo indicação em contrário:

1. Tem qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo.
2. Atualmente inscrito em outro estudo clínico, exceto estudos observacionais.
3. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central e/ou meningite linfomatosa.
4. Toxicidades persistentes relacionadas ao tratamento antineoplásico anterior > Grau 1 de acordo com NCI CTCAE v5.0.
5. Cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 6 semanas antes da triagem ou cirurgia de grande porte planejada durante o período do estudo.
6. Recebeu vacina viva atenuada dentro de 4 semanas após a primeira dose.
7. Indivíduos com doenças gastrointestinais que possam alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo.
8. Indivíduos com leucemia de células plasmáticas.

9. Indivíduos com história prévia de malignidades, exceto MM, linfoma ou LLC/SLL, a menos que o indivíduo esteja livre da doença por ≥ 5 anos, com exceção das seguintes malignidades não invasivas:

   • Carcinoma basocelular da pele.
   • Carcinoma espinocelular da pele.
   • Carcinoma in situ.
   • Achados histológicos incidentais de câncer de próstata, como T1a ou T1b, usando a classificação tumor/nódulo/metástase de tumores malignos ou câncer de próstata que é curativo.
10. Tem história de anafilaxia ou hipersensibilidade à talidomida, lenalidomida ou pomalidomida.
11. Tem hipersensibilidade conhecida ou suspeita aos excipientes contidos na formulação do produto experimental (PI).

12. Recebeu qualquer um dos seguintes nos últimos 14 dias após o início do IP:

    • Plasmaférese
    • Radioterapia diferente da terapia local para lesões ósseas associadas ao MM
    • Uso de qualquer terapia medicamentosa para mieloma/linfoma/LLC/SLL sistêmico.
13. Foi tratado com um agente experimental (ou seja, um agente não disponível comercialmente) dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) após o início da IP.
14. Tratamento prévio de quaisquer inibidores de PD-1 ou PD-L1 dentro de 3 meses antes de iniciar IP.

15. Tem qualquer um dos seguintes:

    • Achado anormal de ECG clinicamente significativo, incluindo prolongamento do intervalo QTcF (> 480 ms), na triagem.
    • Insuficiência cardíaca congestiva (Classe III ou IV da New York Heart Association).
    • Infarto do miocárdio nos 12 meses anteriores ao início da IP.
    • Angina pectoris instável ou mal controlada, incluindo a variante Prinzmetal da angina pectoris.
    • Neuropatia periférica ≥ Grau 2.
    • O sujeito tomou um forte inibidor ou indutor de CYP3A4/5, incluindo toranja, erva de São João ou produtos relacionados dentro de 2 semanas antes da dosagem e durante o curso do estudo.

16. Tem uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes de iniciar IP. As seguintes são exceções a este critério:

    • Injeções intranasais, inalatórias, tópicas ou locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).

17. Sujeito conhecido por testar positivo para o vírus da imunodeficiência humana, hepatite B ativa ou hepatite C ativa.

    Observação: os indivíduos que são positivos para o anticorpo central da hepatite B (anti-HBc) e negativos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) devem ter um resultado negativo da PCR de DNA para hepatite B antes da randomização e devem estar dispostos a se submeter ao teste de PCR de DNA durante o estudo . Indivíduos que são positivos para HBsAg ou PCR de DNA de hepatite B positivos serão excluídos.

    Indivíduos que são positivos para anticorpos do vírus da hepatite C são obrigados a ter um resultado de PCR de RNA de hepatite C negativo. Indivíduos que são positivos para PCR de RNA de hepatite C serão excluídos.

18. Indivíduos com qualquer infecção ativa e descontrolada.
19. O sujeito não pode ou não quer se submeter à profilaxia de tromboembolismo exigida pelo protocolo.
20. O sujeito é uma mulher que está grávida, amamentando ou amamentando.