Étude d'innocuité, de tolérabilité et de pharmacocinétique du KPG-818 chez des sujets hématologiques malins

1. ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
2. Disposé et capable de fournir un consentement écrit.
3. Volonté et capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
4. Diagnostic hématocytologique ou pathologique de MM, MCL, DLBCL, ATL, lymphome indolent, tel que FL et CLL/SLL, etc.

5. Les sujets qui ont rechuté ou qui sont réfractaires à TOUTES les thérapies approuvées par la FDA* connues pour apporter un bénéfice clinique pour la maladie spécifique, à moins que le sujet ne soit pas éligible pour la thérapie approuvée.

   *La définition de TOUTES les thérapies approuvées par la FDA est spécifiée ci-dessous :

   Traitements antérieurs pour les sujets MM :

   • A reçu au moins 3 régimes anti-myélome antérieurs comprenant au moins 2 cycles consécutifs de lénalidomide, de pomalidomide, d'un inhibiteur du protéasome, d'un glucocorticoïde et d'un anticorps anti-CD38 (l'induction avec ou sans greffe de moelle osseuse avec ou sans traitement d'entretien est considérée comme un régime ).
   • Maladie réfractaire définie comme une maladie qui ne répond pas au traitement (incapacité à obtenir une réponse minimale ou développement d'une maladie progressive) ou progression de la maladie dans les 60 jours suivant la dernière dose de leur dernier traitement contre le myélome.

   Traitements antérieurs pour les sujets atteints de LNH :

   • ATL : au moins 2 lignes de traitement antérieures contenant une chimiothérapie à base d'alkylateurs.
   • MCL : au moins 2 lignes de traitement antérieures, y compris une chimiothérapie par anticorps CD20 et alkylateur, et un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK).
   • DLBCL : au moins 2 lignes de traitement antérieures, y compris une thérapie antérieure par anticorps CD20, et a déjà reçu une greffe de moelle osseuse autologue (ou n'est pas éligible à une greffe de moelle osseuse).
   • FL : au moins 2 lignes de traitement antérieures, y compris la thérapie par anticorps CD20 et la chimiothérapie alkylante.
   • LLC/SLL : au moins 2 lignes de traitement antérieures pour la LLC/SLL et nécessitent un traitement selon les critères iwCLL de 2018.
   • Autre LNH indolent : les sujets doivent avoir été traités avec tous les traitements standard de soins disponibles pour le sujet qui, selon l'évaluation de l'investigateur, peuvent être bénéfiques pour le sujet.

6. Avoir une maladie mesurable ou évaluable.

   Pour MM :

   • Quantités de protéines M ≥ 0,5 g/dL par électrophorèse des protéines sériques (SPEP ou SIFE) ou
   • Quantités de protéines M ≥ 200 mg/24 heures, prélèvement d'urine par électrophorèse des protéines urinaires (UPEP ou UIFE) ou
   • Des taux sériques de chaînes légères libres (FLC) > 100 mg/L impliquaient des chaînes légères et un rapport kappa/lambda (κ/λ) anormal chez des sujets sans protéine M sérique ou urinaire détectable ou
   • Pour les sujets atteints d'un myélome à immunoglobuline (Ig) de classe A (IgA) dont la maladie ne peut être mesurée de manière fiable que par une mesure quantitative des Ig, un taux sérique d'IgA ≥ 0,50 g/dL.

   Pour MCL, DLBCL, ATL, lymphome indolent, tel que FL et LLC/SLL, etc. :

   • Au moins 1 lésion bidimensionnelle mesurable de plus de 1,5 cm dans la plus grande dimension par tomodensitométrie (TDM), tomographie par émission de positrons (TEP-TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM).

7. Répondre aux exigences de laboratoire suivantes :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 × 109/L (facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF] ou facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages [GM-CSF] autorisé s'il est reçu dans les 2 semaines précédant le paramètre de dépistage).
   • Hémoglobine > 7,5 g/dL (la transfusion de globules rouges [GR] est autorisée à répondre à l'éligibilité si elle est effectuée plus de 7 jours avant le paramètre de dépistage).
   • Numération plaquettaire > 75 000/μL (les transfusions de plaquettes sont autorisées si elles sont reçues plus de 2 semaines avant le paramètre de dépistage)
   • Calcium sérique corrigé ≤ 13,5 mg/dL (≤ 3,4 mmol/L).
   • AST et/ou ALT < 2,5 × LSN ou < 5,0 × LSN si une tumeur au foie est présente.
   • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN.
   • Clairance estimée de la créatinine sérique > 60 ml/min ne nécessitant pas de dialyse ; une clairance de la créatinine sérique estimée entre 50 et 60 ml/min peut être inscrite pour une dose de KPG-818 ≤ 10 mg/jour. Pour les sujets dont la clairance de la créatinine sérique est comprise entre 50 et 60 ml/min lors de la sélection, les niveaux de clairance de la créatinine sérique doivent être surveillés pendant l'étude.
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2. En cas d'ECOG 2, l'investigateur peut discuter avec le sponsor avant de prendre une décision d'éligibilité.
9. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser au moins deux méthodes de contraception, comme indiqué à la section 6.1.3, pendant le traitement de l'étude et continuer jusqu'à 3 mois après la fin du traitement de l'étude.

4.2. Critère d'exclusion

Les sujets seront exclus de l'étude s'ils satisfont à l'un des critères suivants lors de la visite de sélection, sauf indication contraire :

1. A une condition médicale importante, une anomalie de laboratoire ou une maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de participer à l'étude.
2. Actuellement inscrit dans une autre étude clinique, à l'exception des études observationnelles.
3. A des métastases actives connues du système nerveux central et/ou une méningite lymphomateuse.
4. Toxicités persistantes liées à un traitement anticancéreux antérieur > Grade 1 selon NCI CTCAE v5.0.
5. Chirurgie majeure ou blessure traumatique importante dans les 6 semaines précédant le dépistage ou chirurgie majeure prévue pendant la période d'étude.
6. A reçu le vaccin vivant atténué dans les 4 semaines suivant la première dose.
7. Sujets atteints d'une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude.
8. Sujets atteints d'une leucémie à plasmocytes.

9. Sujets ayant des antécédents de tumeurs malignes, autres que MM, lymphome ou LLC/SLL, à moins que le sujet n'ait été indemne de la maladie depuis ≥ 5 ans, à l'exception des tumeurs malignes non invasives suivantes :

   • Carcinome basocellulaire de la peau.
   • Carcinome épidermoïde de la peau.
   • Carcinome in situ.
   • Découvertes histologiques fortuites d'un cancer de la prostate tel que T1a ou T1b en utilisant la classification tumeur/ganglion/métastase des tumeurs malignes ou du cancer de la prostate qui est curatif.
10. A des antécédents d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité au thalidomide, au lénalidomide ou au pomalidomide.
11. A une hypersensibilité connue ou suspectée aux excipients contenus dans la formulation du produit expérimental (IP).

12. A reçu l'un des éléments suivants au cours des 14 derniers jours suivant le lancement de l'IP :

    • Plasmaphérèse
    • Radiothérapie autre que le traitement local des lésions osseuses associées au MM
    • Utilisation de tout traitement médicamenteux systémique contre le myélome/lymphome/CLL/SLL.
13. A été traité avec un agent expérimental (c'est-à-dire un agent non disponible dans le commerce) dans les 28 jours ou 5 demi-vies (la plus longue des deux) suivant le début de la PI.
14. Traitement antérieur de tout inhibiteur de PD-1 ou PD-L1 dans les 3 mois précédant le début de la PI.

15. Possède l'un des éléments suivants :

    • Résultat ECG anormal cliniquement significatif, y compris l'allongement de l'intervalle QTcF (> 480 ms), lors du dépistage.
    • Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association Classe III ou IV).
    • Infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant le début de la PI.
    • Angine de poitrine instable ou mal contrôlée, y compris la variante Prinzmetal de l'angine de poitrine.
    • Neuropathie périphérique ≥ Grade 2.
    • - Le sujet a pris un puissant inhibiteur ou inducteur du CYP3A4/5, notamment du pamplemousse, du millepertuis ou des produits apparentés dans les 2 semaines précédant l'administration et au cours de l'étude.

16. A utilisé actuellement ou antérieurement des médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le début de la PI. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Injections intranasales, inhalées, topiques ou locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
    • Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques n'excédant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent
    • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).

17. Sujet connu pour avoir été testé positif au virus de l'immunodéficience humaine, à l'hépatite B active ou à l'hépatite C active.

    Remarque : les sujets qui sont positifs pour l'anticorps central de l'hépatite B (anti-HBc) et négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) doivent avoir un résultat négatif de la PCR ADN de l'hépatite B avant la randomisation et doivent être disposés à subir le test PCR ADN pendant l'étude. . Les sujets qui sont positifs pour l'AgHBs ou l'ADN PCR de l'hépatite B seront exclus.

    Les sujets qui sont positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C doivent avoir un résultat négatif à la PCR de l'ARN de l'hépatite C. Les sujets qui sont positifs pour l'ARN de l'hépatite C seront exclus.

18. Sujets présentant une infection active et non contrôlée.
19. Le sujet est incapable ou refuse de subir la prophylaxie thromboembolique requise par le protocole.
20. Le sujet est une femme enceinte, qui allaite ou qui allaite.