超早産児における早期ルーチン vs. 選択的母乳強化

Ⅱ．背景 壊死性腸炎 (NEC) は、死亡率が最大 50% の超早産児の 10% を超える重篤な胃腸疾患です。 病態生理学はよくわかっていませんが、腸の未成熟、微生物のコロニー形成、低酸素性虚血、および食事がすべて関与しています。 母乳の使用と標準化された授乳は、病気の発生率を減少させることが一貫して示されている唯一の戦略です。 NICU では、20 年以上にわたり、母乳に重点を置いた標準化された授乳プロトコルを使用してきました。 1995 年に、Crowes は、早産したドナーを受け入れるニューヨーク州認可の母乳バンクになりました。 早産母乳は、正期産児を出産したドナーから得た母乳よりも栄養面で明確な利点があります。 特に、すべての市販の母乳バンクで一般的に利用できる満期産の母乳と比較して、早産の母乳にはタンパク質とミネラルの濃度が高くなっています。 NICU のすべての超早産児は、母親またはドナーから早産の母乳を受け取ります。 標準的な栄養プロトコルに従うことと組み合わせることで、同等の NICU よりも NEC が 90% 以上少なくなりました。 研究者らは、最近の 6 年間で 1% の NEC の発生率を報告したのに対し、ニューヨーク州北部の他の 3 つの地域の周産期プログラム (アルバニー、ロチェスター、バッファロー) では 12% の発生率でした。

NEC などの摂食関連疾患の予防が最も重要ですが、これらの超早産児の成長は依然として懸念事項です。 成長速度は、少なくとも 1 つの研究で神経発達の結果に大きな影響を与えることが示されています。 母乳強化剤は、母親の母乳 (MBM) を与えられた VLBW 乳児の体重増加を増加させるために、さまざまな程度で販売され、使用されています。 当社の現在の給餌プロトコルでは、母乳由来の強化剤 (HMDF; Prolact+4 H2MF、Prolacta Bioscience、カリフォルニア州モロビア) を使用した「選択的な」母乳強化が必要です。 強化の基準は、持続的な体重増加が 15 g/kg/日未満であることです。 他のほとんどのセンターでは、強化をより日常的に使用しています。 摂食関連の罹患率に対する栄養強化の影響（例： NEC) だけでなく、成長と長期的な結果も不明です。 たとえば、ある最近の無作為試験では、NEC のリスクが高い乳児 (出生時体重が 1250 g 未満) が含まれていました。 その研究のすべての乳児は、自分の母乳を与えられましたが、使用されたサプリメントの種類が異なりました. 一部の乳児は、母乳が利用できなくなった場合に HMDF (プロラクタ) とドナーの母乳を受け取りました (母乳のみの食事)、他の乳児は、母乳が利用できなかった場合に、母乳と早産児調整乳を含む牛乳ベースの栄養強化剤を受け取りました (ウシ群)。 母乳のみのグループでは、一部の乳児は早期に栄養強化を受けるように (乳摂取量がわずか 40 mL/kg/日であった場合)、一部の乳児は後で (乳摂取量が 100 mL/kg/日であった場合に) ランダムに割り当てられました。 NEC の発生率は、ウシ群の乳児の 26% から母乳のみの群の乳児の 7% に減少しましたが、発生率は私たちが報告したものよりも 7 倍高かった. また注目すべきは、以前に強化を受けたグループは、後に強化されたグループよりも NEC の発生率が高かったことです (8% 対 6%)。 初期の強化が NEC の病因にどのような役割を果たしているのかは不明ですが、理論的な懸念には、宿主防御特性と乳浸透圧への影響が含まれます。

要約すれば：

1. 母乳のみを使用すると、NEC の発生率が低下します。
2. 早産の母乳 (母体または早産ドナー) は、成熟した満期産児の母親から提供される商用ドナーの母乳よりも明確な利点があります。
3. より急速な成長を促進することは有利であるように思われるが、長期的な利益と同様に、NECおよび他の罹患率の発症における強化の役割は不明である.

したがって、私たちの研究の目的は、定期的な早期栄養強化を使用する早産母乳専用の食事と、成長不良のために選択的に栄養強化を使用する食事とを比較することです。

III.特定の目的

1. 超早産児の院内発育に対する初期ルーチンの母乳栄養強化と選択的強化の有効性を比較すること。
2. 早期に定期的な栄養補給を受けている超早産児と、体重増加不良のために選択的な栄養補給を受けている乳児における、摂食不耐症と NEC の発生率を比較すること。
3. NICU 退院後 2 歳までの成長に対する、初期の定期的な母乳栄養強化と選択的強化の効果を比較すること。
4. 2 歳時の神経発達アウトカムに対する初期の定期的な母乳栄養強化と選択的強化の効果を比較すること。

IV.研究デザイン

これは超早産児を対象としたランダム化比較試験で、ニューヨーク州シラキュースの Crouse Hospital NICU で実施されます。 適格な乳児の親は、経腸栄養の開始前にインフォームドコンセントを得るために研究調査員からアプローチされます。 登録された乳児は、ミルクバンクの担当者によって無作為に 2 つのグループに分けられます。

1. 早期ルーチン栄養強化 (RF): 母乳摂取量が 150 mL/kg/日に達した時点で、早産の母乳 (母体またはドナー) に HMDF を追加します。
2. 選択的栄養強化 (SF): 180 mL/kg/日の完全な授乳が達成された後、体重増加が 15 g/kg/日未満の場合にのみ早産の母乳に HMDF を追加します。

完全な授乳 (120Kcal/kg/日) は、180 ml/kg/日の容量の無強化乳と 150ml/kg/日の容量の強化母乳で達成されます。

経腸栄養は、ベッドサイドの看護師によって準備されます。 主な結果は、出生時体重を取り戻した後の成長速度 (g/kg/日) です。 Crouse NICU での ELBW 乳児に関する以前の研究では、平均成長速度が 13 ± 2.5 g/kg/日であることが示されました。 200 人の研究対象者は、研究グループ間で 1 g/kg/日の差を示すのに十分な研究力を発揮します (α=0.05、 β=0.2)。 NICU への以前の入院率に基づくと、この登録は 18 か月で達成される可能性があります。

副次的な結果には、NEC、満腹までの時間（摂食不耐性の代理）、その他の成長パラメーター（身長と頭囲）、未熟児を調整した生後 24 か月の神経発達の結果が含まれます。

V. 被験者の選択 包含基準: この研究には、生後 7 日目および最初の経腸栄養の前に NICU に入院した在胎週数が 27 週以下の超早産児がすべて含まれます。

除外基準：染色体トリソミー、先天性心疾患、腹壁欠損などの重度の先天異常のある乳児は除外され、研究に入る前に重度の心室内出血。

Ⅵ．統計的手法、データ分析、および解釈 パラメータ データはスチューデント t 検定を使用して分析され、平均値と標準偏差が示されます。 ノンパラメトリック データは、Mann-Whitney U 検定を使用して分析され、中央値と四分位範囲 (IQR) が表示されます。 カテゴリー データは、カイ 2 乗またはフィッシャーの正確確率検定を使用して分析されます。 体重増加速度は、パテルらによって検証された指数モデルを使用して計算されます。出生時体重回復から退院まで。 成長の絶対測定値 (体重、長さ、頭囲) は、研究計算機 (http://www.ucalgary.ca/fenton) を使用して Z スコアに変換されます。 Fenton Preterm Growth Chart のパラメータに基づいています。

6 か月および 24 か月の成長パラメーターの Z スコアは、世界保健機関の成長チャート (http://www.peditools.org/growthwho/index.php) のデータに基づいて計算されます。

VII.研究手順 摂食プロトコル この研究の非経口栄養と経腸栄養の両方は、NICUで長い間使用され、公開されているプロトコルに基づいています。 非経口栄養は、RF グループと SF グループの両方に同じ方法で提供されます。 完全静脈栄養 (TPN) は、少なくとも 1 g/kg/日のタンパク質 (Premasol) を使用して生年月日に開始され、標準溶液に耐えられるように進められます。 標準の TPN 溶液は、150 mL/kg/日で 100 kcal/kg/日を供給し、18.8 g/kg のグルコース、3 g/kg のタンパク質、および 2.5 ～ 3.0 g/kg の脂質 (イントラリピッド) を含みます。

MBM または早産児提供乳 (PDM) による栄養飼料の開始は、生後 7 日目に開始され、両方のグループで 12 mL/kg/日で 1 週間継続されます。 乳児は、体重が 1250 g に達するまでは 2 時間ごと、その後は 3 時間ごとに強制経口投与されます。

栄養摂取が完了した後、150 mL/kg/日の量に耐えられるように、乳摂取量を 15 mL/kg/日ずつ進めます。 RF グループの乳児は、Prolacta HMDF の使用を開始して、24 kcal/oz の母乳を達成し、150 mL/kg/日 (120 kcal/kg/日) の摂取量を維持します。 SF グループの乳児は、母乳を 180 mL/kg/日 (120 kcal/kg/日) に増やし、強化が必要でない限り、この量を維持します。 180 mL/kg/日で 1 週間摂取した後、体重増加が 15 g/kg/日未満の場合、SF グループで栄養強化を開始し、飼料を 150 mL/kg/日に減らします。 RF または SF グループのいずれかで、強化乳を 150 ml/kg/日で 1 週間摂取した後も体重増加が 15g/kg/日未満のままである場合、摂取量は 165ml/kg/日 (132 kcal/kg/日) に増加します。 . 経腸栄養がそれぞれ 80 および 100 mL/kg/日に達したら、脂質内栄養および非経口栄養を中止します。

NICU の現在の標準治療では、嘔吐、胆汁で染色された胃の残留物、または腹部膨満のために、授乳を減らすか停止します。 前日の残量が 1 日量の 10% を超えた場合、給餌は進められません。 フィードが停止すると、強化なしで再開されます。停止前に栄養強化が使用されていた場合は、乳児が 150 mL/kg/日の授乳に耐えられるようになったら再開します。

輸血の場合、食事は当院の標準治療に従って変更されます。 両方の研究グループで飼料を 100 ～ 120 mL/kg/日に減らし、強化を中止します。 輸血に続いて、飼料は最大 20 mL/kg/日まで進められます。 強化は、輸血が完了してから 24 時間後に再開できます。

研究の乳児は、毎週の横たわっている長さの測定と頭囲の測定とともに、毎日の体重チェックを受けます。 これらの成長パラメータは、NICU から退院できる最も早い乳児である 35 週の調整年齢まで追跡されます。 乳児が退院前に遠隔地のNICUに移送された場合、受け入れ先の病院で成長パラメータが引き続き追跡されます。 35 週齢の調整後、乳児には、可能であれば母乳または早産児用調合乳が与えられます。

データ収集 上記の成長データに加えて、ベースライン患者の人口統計、臨床的特徴、栄養情報、および NICU の転帰がすべての患者について収集されます。 人口統計および特性には、出生時体重、在胎週数、性別、人種、先天性/出生時の状態、母体のベタメタゾンの受領、分娩方法 (膣または帝王切開)、および 5 分でのアプガー スコアが含まれます。 栄養情報には、最初の経腸栄養の日、最初の経腸栄養の種類（MBM、PDM、組み合わせ）、栄養補給の期間（< 20 mL / kg /日）、TPNの期間（日）、静脈内輸液の必要期間が含まれます(日)、完全な経腸栄養までの日数、完全な栄養での経腸栄養 (MBM、PDM、組み合わせ)、母乳強化の時間 (生存日数)、未熟児用に調整された 35 週での経腸栄養 (MBM、PDM、組み合わせ) . NICU の転帰には、グレード III/IV の脳室内出血 (IVH)、人工呼吸器の使用期間、サーファクタント療法、生後ステロイドの使用、気管支肺異形成 (BPD)、院内感染、自然腸穿孔 (SIP)、壊死性腸炎 (NEC)、長さが含まれます。入院日数、血液製剤の輸血回数、退院時の処置。

フォローアップ 乳児は、NICU フォローアップ クリニックで 6 か月、15 か月、および 24 か月の調整月齢で診察を受けます。これが現在の標準治療です。 これらの訪問では、入院や食事などの病歴が収集されます。 成長パラメータ（体重、長さ、頭囲）を測定し、Bayley Scales of Infant and Toddler Development を使用した神経発達評価を行います。 発育評価は、以前の給餌歴を知らされていないスタッフによって行われます。

データと安全性 主治医である新生児専門医 (Dr. Ellen Bifano) とミルクバンクの担当者は、最初の 20 人の患者が登録された後に会い、研究中の安全性を定期的に監視します。 具体的には、NEC のような摂食関連の疾患が追跡されます。

すべての研究データは電子データベースにまとめられ、Crowes Hospital の 9 階にある主任研究員の施錠されたオフィスにある、パスワードで保護された安全なコンピューターに保存されます。 名前、生年月日、医療記録番号などの研究対象者の個人的な健康情報は、対象者を特定するために使用され、研究情報は医療記録の一部となります。 データ収集フォームとデータ分析フォームのコピーは、このプロトコルと申請書と共に提出されます。