Tidig rutin kontra selektiv humanmjölkberikning hos extremt för tidigt födda barn

II. BAKGRUND Nekrotiserande enterokolit (NEC) är en allvarlig gastrointestinal sjukdom som drabbar >10 % av extremt för tidigt födda barn med en dödlighet på upp till 50 %. Patofysiologin är dåligt förstådd, men tarmomognad, mikrobiell kolonisering, hypoxisk ischemi och kost har alla varit inblandade. Användning av bröstmjölk och standardiserad utfodring är de enda strategier som konsekvent har visat sig minska förekomsten av sjukdomar. Vår NICU har använt ett standardiserat utfodringsprotokoll med tonvikt på bröstmjölk i över 20 år. 1995 blev Crouse en licensierad bröstmjölksbank i New York, som accepterar donatorer som har fött för tidigt. Prematur bröstmjölk har distinkta näringsmässiga fördelar jämfört med mjölk som erhålls från donatorer som fött fullgångna spädbarn. I synnerhet finns det en högre protein- och mineralkoncentration i för tidigt född modersmjölk jämfört med mogen mjölk, vilket är vad som vanligtvis finns tillgängligt i alla kommersiella mjölkbanker. Alla extremt för tidigt födda barn på vår neonatalavdelning får för tidigt född bröstmjölk - moder eller donator. I kombination med att följa vårt standardutfodringsprotokoll har detta resulterat i >90 % mindre NEC än i jämförbara NICU. Utredarna rapporterade en incidens av NEC på 1% under en senaste 6-årsperiod, jämfört med en incidens på 12% bland de tre andra upstate NY regionala perinatala programmen (Albany, Rochester och Buffalo).

Även om förebyggandet av matrelaterade sjukdomar som NEC är av största vikt, är tillväxten fortfarande ett problem hos dessa extremt för tidigt födda barn. Tillväxthastighet har visat sig ha en signifikant effekt på neuroutvecklingsresultat i minst en studie. Förstärkare av bröstmjölk marknadsförs och används i olika grad i ett försök att öka viktökningen hos VLBW-spädbarn som får modersmjölk (MBM). Vårt nuvarande utfodringsprotokoll kräver "selektiv" berikning av bröstmjölk med ett berikande medel från bröstmjölk (HMDF; Prolact+4 H2MF, Prolacta Bioscience, Morovia, CA). Vårt kriterium för berikning är ihållande viktökning <15 g/kg/dag. De flesta andra centra använder befästning mer rutinmässigt. Effekten av berikning på utfodringsrelaterade sjukdomar (t.ex. NEC) såväl som tillväxt och långsiktiga resultat är okända. Till exempel inkluderade en nyligen genomförd randomiserad studie spädbarn med hög risk för NEC (födelsevikt <1250 g). Alla spädbarn i den studien fick sin egen modersmjölk men skilde sig åt beroende på vilken typ av tillskott som användes. Vissa spädbarn fick HMDF (Prolacta) och donatormjölk om modersmjölk blev otillgänglig (exklusiv modersmjölkdiet), medan andra fick ett nötkreatursmjölksbaserat berikningsmedel med modersmjölk och modersmjölksersättning om ingen modersmjölk fanns tillgänglig (nötkreatursgruppen). I den exklusiva bröstmjölksgruppen tilldelades vissa spädbarn slumpmässigt att få berikning tidigt (när mjölkintaget endast var 40 ml/kg/dag) och några senare (när mjölkintaget var 100 ml/kg/dag). Även om förekomsten av NEC minskade från 26 % för spädbarn i nötkreatursgruppen till 7 % för de i den exklusiva bröstmjölksgruppen , var incidensen fortfarande sju gånger högre än den som rapporterats av oss. Det bör också noteras att gruppen som fick den tidigare befästningen hade en högre förekomst av NEC än gruppen som fick senare befästning (8 % mot 6 %). Det är oklart vilken roll tidig befästning spelar i patogenesen av NEC, men teoretiska problem inkluderar effekter på värdförsvarsegenskaper och mjölkosmolalitet.

Sammanfattningsvis:

1. Exklusiv användning av bröstmjölk är förknippad med en lägre NEC-frekvens.
2. Prematur bröstmjölk (moder eller prematur donator) har tydliga fördelar jämfört med kommersiell donator bröstmjölk som kommer från mödrar till mogna spädbarn.
3. Att främja snabbare tillväxt verkar fördelaktigt, men befästningens roll i utvecklingen av NEC och andra sjukdomar är oklar liksom de långsiktiga fördelarna.

Därför är syftet med vår studie att jämföra en exklusiv diet för prematur bröstmjölk med rutinmässig tidig berikning med en diet som använder berikning selektivt för dålig tillväxt.

III. SÄRSKILDA MÅL

1. Att jämföra effektiviteten av tidig rutinmässig näringsberikning av bröstmjölk jämfört med selektiv berikning på tillväxt på sjukhus hos extremt för tidigt födda barn.
2. Att jämföra förekomsten av matintolerans och NEC hos extremt för tidigt födda spädbarn som får tidig rutinförstärkning jämfört med de som får selektiv förstärkning för dålig viktökning.
3. Att jämföra effekten av tidig rutinmässig näringsberikning av bröstmjölk jämfört med selektiv berikning på tillväxt efter utskrivning från NICU upp till 2 års ålder.
4. Att jämföra effekten av tidig rutinmässig näringsberikning av bröstmjölk kontra selektiv berikning på neuroutvecklingsresultat vid 2 års ålder.

IV. STUDERA DESIGN

Detta är en randomiserad kontrollerad studie på extremt för tidigt födda barn, som kommer att genomföras på Crouse Hospital NICU i Syracuse, NY. Föräldrar till berättigade spädbarn kommer att kontaktas av studieutredare för informerat samtycke innan enteral matning påbörjas. Inskrivna spädbarn kommer sedan att randomiseras av mjölkbankspersonal i två grupper:

1. Tidig rutinförstärkning (RF): HMDF tillsätts till prematur bröstmjölk (moder eller donator) när foder på 150 ml/kg/dag uppnås.
2. Selektiv förstärkning (SF): HMDF tillsätts till prematur bröstmjölk endast för viktökning <15 g/kg/dag efter att fullmatning på 180 ml/kg/dag uppnåtts.

Fullfoder (120 Kcal/kg/dag) uppnås med oförstärkt mjölk i en volym av 180 ml/kg/dag och med berikad bröstmjölk med en volym av 150 ml/kg/dag.

Enteral matning kommer att förberedas av sängsköterskan. Det primära resultatet kommer att vara tillväxthastighet (g/kg/dag) efter att ha återtagit födelsevikten. Vår tidigare studie av ELBW-spädbarn i Crouse NICU, visade en medeltillväxthastighet på 13 ± 2,5 g/kg/dag. Tvåhundra studiepersoner skulle ge tillräcklig kraft för studien för att visa en skillnad på 1 g/kg/dag mellan studiegrupperna (α=0,05, p=0,2). Baserat på tidigare antagningsfrekvenser till vår NICU, kan denna registrering uppnås inom 18 månader.

Sekundära utfall kommer att inkludera NEC, tid till fullmatning (surrogat för utfodringsintolerans), andra tillväxtparametrar (längd och huvudomkrets) och neuroutvecklingsutfall vid 24 månaders ålder, justerat för prematuritet.

V. ÄMNESVAL Inklusionskriterier: Denna studie kommer att inkludera alla extremt prematura spädbarn med en graviditetsålder vid mindre eller lika med 27 veckor som är inlagda på NICU före 7:e levnadsdagen och den första enterala matningen.

Uteslutningskriterier: Spädbarn med allvarliga medfödda anomalier såsom kromosomal trisomi, medfödd hjärtsjukdom, bukväggsdefekt kommer att uteslutas och allvarlig intraventrikulär blödning innan de går in i studien.

VI. STATISTISKA METODER, DATAANALYS OCH TOLKNING Parametriska data kommer att analyseras med hjälp av elevens t-test och presenteras med medelvärden och standardavvikelser. Icke-parametriska data kommer att analyseras med Mann-Whitneys U-test och presenteras med median och interkvartilintervall (IQR). Kategoriska data kommer att analyseras med Chi-kvadrat eller Fischers exakta test. Vikttillväxthastigheter kommer att beräknas med hjälp av en exponentiell modell validerad av Patel et al. från återvunnen födelsevikt till flytning. Absoluta mått på tillväxt (vikt, längd, huvudomkrets) kommer att omvandlas till Z-poäng med hjälp av en forskningskalkylator (http://www.ucalgary.ca/fenton) baserat på parametrar från Fenton Preterm Growth Chart.

Z-poäng för tillväxtparametrar vid sex månader och 24 månader kommer att beräknas baserat på data från Världshälsoorganisationens tillväxtdiagram (http://www.peditools.org/growthwho/index.php).

VII. STUDIEPROCEDUR Matningsprotokoll Både parenteral nutrition och enteral matning för denna studie kommer att baseras på protokoll som länge har använts på vår NICU och publicerats. Parenteral näring kommer att ges till både RF- och SF-grupperna på samma sätt. Total parenteral nutrition (TPN) kommer att påbörjas på födelsedagen med minst 1 g/kg/dag protein (Premasol) och kommer att avancera som tolereras till en standardlösning. Standardlösningen av TPN ger 100 kcal/kg/dag i 150 ml/kg/dag och innehåller 18,8 g/kg glukos, 3 g/kg protein och 2,5-3,0 g/kg lipid (intralipid).

Initiering av trofisk matning med MBM eller prematur donatormjölk (PDM) kommer att påbörjas sju dagar efter födseln och fortsätta med 12 ml/kg/dag under en vecka i båda grupperna. Spädbarn matas med magsond varannan timme tills de når en vikt på 1250 g och var tredje timme därefter.

Efter att trofisk matning är avslutad ökas mjölkintaget med 15 ml/kg/dag som tolererats till en volym av 150 ml/kg/d. Spädbarn i RF-gruppen kommer att startas på Prolacta HMDF för att uppnå mjölk med 24 kcal/oz och bibehålls vid ett intag av 150 ml/kg/dag (120 kcal/kg/dag). Spädbarn i SF-gruppen kommer att få bröstmjölk ökad till 180 ml/kg/dag (120 kcal/kg/dag) och bibehålls vid denna volym om inte berikning krävs. Om viktökningen är <15 g/kg/dag efter en veckas intag med 180 ml/kg/dag, kommer förstärkning att påbörjas i SF-gruppen och foder minskas till 150 ml/kg/dag. Om viktökningen förblir < 15 g/kg/dag efter en veckas berikad mjölk med 150 ml/kg/dag i antingen RF- eller SF-gruppen, kommer intaget att ökas till 165 ml/kg/dag (132 kcal/kg/dag) . Intralipid och parenteral näring kommer att avbrytas när enteral matning når 80 respektive 100 ml/kg/dag.

Enligt vår NICU:s nuvarande standard för vård kommer matningen att minskas eller stoppas för kräkningar, gallfläckade rester av magsäcken eller utspänd buk. Utfodring kommer inte att gå framåt om föregående dags rester översteg 10 % av dagsvolymen. Om foder stoppas kommer de att startas om utan förstärkning; om förstärkning användes före ett avbrott, kommer det att återupptas när barnet tolererar mat på 150 ml/kg/dag.

I fallet med en blodtransfusion kommer matningen att ändras enligt vår standard för vård. Foder kommer att minskas till 100-120 ml/kg/dag och berikning kommer att stoppas i båda studiegrupperna. Efter transfusionen kommer matningen att öka med upp till 20 ml/kg/dag. Fortifikation kan återupptas 24 timmar efter att blodtransfusionen är avslutad.

Spädbarn i studien kommer att ha dagliga viktkontroller, tillsammans med veckovisa liggande längdmätningar och huvudomkretsmätningar. Dessa tillväxtparametrar kommer att följas fram till 35 veckors justerad ålder, vilket är de tidigaste spädbarn som kan skrivas ut hem från vår NICU. Om spädbarn överförs till en ytterliggare NICU före utskrivning, kommer tillväxtparametrar att fortsätta att följas på det mottagande sjukhuset. Efter 35 veckors justerad ålder kommer spädbarn att få modersmjölk om det finns tillgängligt eller en modersmjölksersättning för för tidigt födda barn.

Datainsamling Utöver tillväxtdata som beskrivs ovan, kommer baslinjepatientdemografi, kliniska egenskaper, näringsinformation och NICU-resultat att samlas in för alla patienter. Demografin och egenskaperna kommer att inkludera födelsevikt, graviditetsålder, kön, ras, medfödd/utfödd status, mottagande av moderns betametason, förlossningssätt (vaginalt eller kejsarsnitt) och Apgar-poäng efter 5 minuter. Näringsinformation kommer att inkludera dagen för första enteral utfodring, typ av första enteral utfodring (MBM, PDM, kombination), varaktighet för trofisk matning (< 20 ml/kg/dag), varaktighet för TPN (dagar), varaktighet av behovet av intravenös vätska (dagar), dagar till full enteral utfodring, enteral utfodring vid fullmatning (MBM, PDM, kombination), tidpunkt för berikning av bröstmjölk (levnadsdagar) och enteral utfodring vid 35 veckor justerat för prematuritet (MBM, PDM, kombination) . NICU-utfall kommer att inkludera grad III/IV intraventrikulär blödning (IVH), varaktighet av mekanisk ventilation, surfaktantbehandling, användning av postnatala steroider, bronkopulmonell dysplasi (BPD), nosokomial infektion, spontan intestinal perforation (SIP), nekrotiserande enterokolit (NEC), längd av vistelse, antal blodprodukttransfusioner och utsläppsdisposition.

Uppföljning Spädbarn kommer att ses på vår NICU uppföljningsklinik vid sex månader, 15 månader och 24 månaders anpassad ålder, vilket är vår nuvarande standard för vård. Vid dessa besök kommer en hälsohistoria inklusive sjukhusvistelser och kost att samlas in. Tillväxtparametrar - vikt, längd och huvudomkrets - kommer att mätas och en neuroutvecklingsbedömning med Bayley Scales of Infant and Toddler Development kommer att administreras. Utvecklingsbedömningar utförs av personal som är blind för tidigare matningshistorik.

Data & Safety En oberoende säkerhetsövervakningskommitté bestående av en behandlande neonatolog (Dr. Ellen Bifano) och mjölkbankspersonal kommer att träffas efter att de första 20 patienterna har registrerats och regelbundet för att övervaka säkerheten under studien. Specifikt kommer matningsrelaterade sjukdomar som NEC att följas.

Alla studiedata kommer att sammanställas till en elektronisk databas, som kommer att förvaras i en säker lösenordsskyddad dator i huvudutredarens låsta kontor på nionde våningen på Crouse Hospital. Försökspersonernas personliga hälsoinformation inklusive namn, födelsedatum och journalnummer kommer att användas för att identifiera försökspersoner, och deras studieinformation kommer att ingå i deras journal. En kopia av datainsamlingsformuläret och dataanalysformuläret kommer att skickas in tillsammans med detta protokoll och ansökan.