极早产儿的早期常规与选择性母乳强化

二。背景技术坏死性小肠结肠炎 (NEC) 是一种严重的胃肠道疾病，影响 >10% 的极早产儿，死亡率高达 50%。 病理生理学知之甚少，但肠道不成熟、微生物定植、缺氧缺血和饮食都与此有关。 使用母乳和标准化喂养是唯一一直被证明可以降低疾病发病率的策略。 20 多年来，我们的新生儿重症监护病房 (NICU) 一直使用以母乳为重点的标准化喂养方案。 1995 年，Crouse 成为纽约州获得许可的母乳库，接受早产的捐赠者。 与从分娩足月婴儿的捐赠者那里获得的牛奶相比，早产母乳具有明显的营养优势。 特别是，与所有商业母乳库通常提供的成熟足月母乳相比，早产母乳中的蛋白质和矿物质浓度更高。 我们 NICU 中的所有极度早产儿都接受早产母乳 - 母乳或捐赠者。 结合遵循我们的标准喂养方案，与同类 NICU 相比，NEC 减少了 >90%。 研究人员报告说，在最近 6 年期间 NEC 的发病率为 1%，而纽约州北部其他三个区域围产期计划（奥尔巴尼、罗切斯特和布法罗）的发病率为 12%。

虽然预防 NEC 等与喂养相关的疾病至关重要，但这些极度早产儿的生长仍然是一个问题。 至少一项研究表明，生长速度对神经发育结果有显着影响。 人乳强化剂在不同程度上被销售和使用，以努力增加喂养母乳 (MBM) 的 VLBW 婴儿的体重增加。 我们当前的喂养方案要求使用人乳来源的强化剂（HMDF；Prolact+4 H2MF，Prolacta Bioscience，Morovia，CA）对母乳进行“选择性”强化。 我们的强化标准是体重持续增加 <15 克/公斤/天。 大多数其他中心更经常地使用防御工事。 强化对喂养相关发病率的影响（例如 NEC）以及增长和长期结果未知。 例如，最近的一项随机试验纳入了 NEC 高危婴儿（出生体重 <1250 克）。 该研究中的所有婴儿都是用自己母亲的乳汁喂养的，但所使用的补充剂类型不同。 如果母乳不可用，一些婴儿会接受 HMDF (Prolacta) 和捐赠母乳（纯母乳饮食），而如果没有母乳，其他婴儿会接受含有母乳和早产配方奶粉的牛奶强化剂（牛组）。 在纯母乳组中，一些婴儿被随机分配到早期（当母乳摄入量仅为 40 mL/kg/天）和一些较晚（当母乳摄入量为 100 mL/kg/天）接受强化。 虽然 NEC 的发病率从牛组婴儿的 26% 降低到纯母乳组婴儿的 7%，但发病率仍比我们报道的高 7 倍。 同样值得注意的是，接受较早强化的组的 NEC 发生率高于接受较晚强化的组（8% 对 6%）。 目前尚不清楚早期强化在 NEC 的发病机制中起什么作用，但理论上的担忧包括对宿主防御特性和牛奶渗透压的影响。

总之：

1. 仅使用母乳与较低的 NEC 发生率有关。
2. 早产母乳（母乳或早产母乳）与来自成熟足月婴儿母亲的商业捐赠母乳相比具有明显的优势。
3. 促进更快速的增长似乎是有利的，但强化在 NEC 和其他发病率发展中的作用以及长期利益尚不清楚。

因此，我们研究的目的是比较使用常规早期强化的独家早产母乳饮食与选择性使用强化以防止生长不良的饮食。

三、具体的目标

1. 比较早期常规母乳营养强化与选择性强化对极早产儿院内生长的有效性。
2. 比较接受早期常规强化的极早产儿与因体重增加不良而接受选择性强化的极早产儿喂养不耐受和 NEC 的发生率。
3. 比较早期常规母乳营养强化与选择性强化对 NICU 出院后至 2 岁生长的影响。
4. 比较早期常规母乳营养强化与选择性强化对 2 岁时神经发育结果的影响。

四、学习规划

这是一项针对极度早产儿的随机对照试验，将在纽约州锡拉丘兹的克劳斯医院 NICU 进行。 在开始肠内喂养之前，研究调查人员将联系符合条件的婴儿的父母以获得知情同意。 然后，母乳库工作人员将登记的婴儿随机分为两组：

1. 早期常规强化 (RF)：当达到 150 mL/kg/天的喂养量时，将 HMDF 添加到早产母乳（母亲或捐赠者）中。
2. 选择性强化 (SF)：在达到 180 mL/kg/天的全量喂养后，仅在体重增加 <15 g/kg/d 时才将 HMDF 添加到早产母乳中。

使用体积为 180 ml/kg/天的未强化母乳和体积为 150ml/kg/天的强化母乳可实现全量喂养（120Kcal/kg/天）。

肠内喂养将由床边护士准备。 主要结果将是恢复出生体重后的生长速度（g/kg/天）。 我们之前对 Crouse NICU 中的 ELBW 婴儿进行的研究表明，平均生长速度为 13 ± 2.5 g/kg/天。 200 名研究对象足以证明研究组之间存在 1 g/kg/天的差异（α=0.05， β=0.2)。 根据我们 NICU 以前的入院率，可以在 18 个月内完成注册。

次要结果将包括 NEC、完全喂养时间（喂养不耐受的替代指标）、其他生长参数（身长和头围）以及 24 个月大时的神经发育结果，针对早产进行调整。

V. 受试者选择纳入标准：该研究将包括所有胎龄小于或等于 27 周的极早产儿，这些婴儿在出生后第 7 天和第一次肠内喂养之前被送入 NICU。

排除标准：患有严重先天性异常如染色体三体、先天性心脏病、腹壁缺损的婴儿将被排除，并且在进入研究之前患有严重的脑室内出血。

六。统计方法、数据分析和解释 参数数据将使用学生 t 检验进行分析，并提供均值和标准差。 将使用 Mann-Whitney U 检验分析非参数数据，并提供中位数和四分位距 (IQR)。 分类数据将使用卡方检验或 Fischer 精确检验进行分析。 将使用 Patel 等人验证的指数模型计算体重增长速度。从恢复出生体重到出院。 使用研究计算器 (http://www.ucalgary.ca/fenton) 将绝对增长指标（体重、身长、头围）转换为 Z 分数 基于 Fenton Preterm Growth Chart 的参数。

将根据世界卫生组织生长图表 (http://www.peditools.org/growthwho/index.php) 中的数据计算 6 个月和 24 个月时生长参数的 Z 分数。

七。研究程序 喂养方案 本研究的肠外营养和肠内喂养都将基于我们的 NICU 长期使用并已发布的方案。 将以相同方式向 RF 和 SF 组提供肠外营养。 全胃肠外营养 (TPN) 将在出生当天开始，使用至少 1 克/千克/天的蛋白质 (Premasol)，并且将根据耐受性推进至标准溶液。 标准 TPN 溶液以 150 mL/kg/天的速度输送 100 kcal/kg/天，并含有 18.8 g/kg 葡萄糖、3 g/kg 蛋白质和 2.5-3.0 g/kg 脂质（脂肪乳剂）。

将在出生后 7 天开始使用 MBM 或早产供体乳 (PDM) 进行营养喂养，两组均以 12 mL/kg/天的速度持续一周。 婴儿每两小时通过胃管饲喂一次，直到体重达到 1250 克，此后每三小时一次。

营养喂养完成后，牛奶摄入量提前 15 毫升/公斤/天，耐受量为 150 毫升/公斤/天。 RF 组中的婴儿将开始服用 Prolacta HMDF 以获得 24 kcal/oz 的牛奶，并维持在 150 mL/kg/天（120 kcal/kg/天）的摄入量。 SF 组婴儿的母乳量将增加至 180 mL/kg/天（120 kcal/kg/天）并维持在该体积，除非需要强化。 如果以 180 mL/kg/天的摄入量一周后体重增加 <15 g/kg/天，则 SF 组将开始强化，饲料将减少至 150 mL/kg/天。 如果在 RF 或 SF 组中以 150 ml/kg/天的强化牛奶一周后体重增加仍然 < 15g/kg/天，则摄入量将增加到 165ml/kg/天（ 132 kcal/kg/天） . 当肠内喂养分别达到 80 和 100 mL/kg/天时，将停止脂肪乳剂和肠外营养。

根据我们 NICU 目前的护理标准，如果出现呕吐、胆汁污染的胃残留物或腹胀，将减少或停止喂食。 如果前一天的残留量超过每日体积的 10%，则不会提前喂食。 如果停止进料，将在没有设防的情况下重新开始；如果在停止之前使用强化，一旦婴儿耐受 150 mL/kg/天的喂养，将恢复强化。

在输血的情况下，喂养将根据我们的护理标准进行修改。 饲料将减少到 100-120 毫升/千克/天，并且两个研究组都将停止强化。 输血后，饲料将提前高达 20 mL/kg/天。 输血完成后24小时可恢复强化。

研究中的婴儿将进行每日体重检查，以及每周的卧位长度测量和头围测量。 将遵循这些生长参数，直到 35 周调整年龄，这是最早可以从我们的 NICU 出院回家的婴儿。 如果婴儿在出院前被转移到边远的新生儿重症监护病房，将继续在接收医院跟踪生长参数。 调整年龄 35 周后，婴儿将喂母乳（如果有）或早产婴儿配方奶粉。

数据收集 除了上述生长数据外，还将收集所有患者的基线患者人口统计数据、临床特征、营养信息和 NICU 结果。 人口统计学和特征将包括出生体重、胎龄、性别、种族、出生/出生状态、母体倍他米松的接受情况、分娩方式（阴道或剖腹产）和 5 分钟时的 Apgar 评分。 营养信息将包括第一次肠内喂养的日期、第一次肠内喂养的类型（MBM、PDM、组合）、营养喂养的持续时间（< 20 mL/kg/天）、TPN 的持续时间（天）、需要静脉输液的持续时间（天）、完全肠内喂养天数、全量肠内喂养（MBM、PDM、组合）、母乳强化时间（生命天数）和 35 周时针对早产调整的肠内喂养（MBM、PDM、组合） . NICU 结果将包括 III/IV 级脑室内出血 (IVH)、机械通气持续时间、表面活性剂治疗、产后类固醇的使用、支气管肺发育不良 (BPD)、院内感染、自发性肠穿孔 (SIP)、坏死性小肠结肠炎 (NEC)、长度停留时间、输血次数和出院处置。

后续婴儿将在 6 个月、15 个月和 24 个月的调整年龄时在我们的 NICU 后续诊所就诊，这是我们目前的护理标准。 在这些访问中，将收集包括住院和饮食在内的健康史。 将测量生长参数——体重、身长和头围——并使用 Bayley 婴幼儿发育量表进行神经发育评估。 发育评估由对之前的喂养史不知情的工作人员进行。

数据与安全 一个独立的安全监测委员会，由一名主治新生儿科医生（Dr. Ellen Bifano）和母乳银行工作人员将在前 20 名患者入组后定期会面，以监测研究期间的安全性。 具体来说，将遵循 NEC 等与喂养相关的疾病。

所有研究数据都将被编入一个电子数据库，该数据库将保存在克劳斯医院九楼主要研究者上锁办公室内一台受密码保护的安全计算机中。 研究对象的个人健康信息包括姓名、出生日期和病历号将用于识别对象，他们的研究信息将成为其病历的一部分。 数据收集表和数据分析表的副本将与本协议和申请一起提交。