Raná rutina vs. selektivní obohacování lidským mlékem u extrémně předčasně narozených dětí

II. STAV TECHNIKY Nekrotizující enterokolitida (NEC) je závažné gastrointestinální onemocnění postihující >10 % extrémně předčasně narozených dětí s mortalitou až 50 %. Patofyziologie je špatně pochopena, ale podílí se na tom střevní nezralost, mikrobiální kolonizace, hypoxická ischemie a dieta. Používání lidského mléka a standardizované krmení jsou jediné strategie, u kterých bylo trvale prokázáno, že snižují výskyt onemocnění. Naše NICU používá standardizovaný krmný protokol s důrazem na mateřské mléko již více než 20 let. V roce 1995 se Crouse stala NY státem licencovanou bankou lidského mléka, která přijímá dárce, kteří porodili předčasně. Předčasně narozené mateřské mléko má výrazné nutriční výhody oproti mléku získanému od dárců, kteří porodili donošené děti. Zejména je zde vyšší koncentrace proteinů a minerálů v předčasně narozeném mateřském mléce ve srovnání se zralým mlékem, které je běžně dostupné ve všech komerčních mléčných bankách. Všechny extrémně předčasně narozené děti na naší JIP dostávají předčasně narozené mateřské mléko nebo mateřské mléko. V kombinaci s dodržováním našeho standardního krmného protokolu to vedlo k > 90 % nižší NEC než u srovnatelných NICU. Vyšetřovatelé hlásili výskyt NEC 1 % za posledních 6 let ve srovnání s 12 % výskytem u tří dalších regionálních perinatálních programů v severní části státu NY (Albany, Rochester a Buffalo).

Zatímco prevence nemocí souvisejících s krmením, jako je NEC, je prvořadá, u těchto extrémně předčasně narozených dětí zůstává problémem růst. Alespoň v jedné studii bylo prokázáno, že rychlost růstu má významný vliv na výsledky neurovývoje. Fortifikátory lidského mléka jsou prodávány a používány v různé míře ve snaze zvýšit přírůstek hmotnosti u kojenců VLBW krmených mateřským mateřským mlékem (MBM). Náš současný krmný protokol vyžaduje „selektivní“ fortifikaci lidského mléka fortifikátorem získaným z lidského mléka (HMDF; Prolact+4 H2MF, Prolacta Bioscience, Morovia, CA). Naším kritériem pro opevnění je trvalý přírůstek hmotnosti <15 g/kg/den. Většina ostatních center používá opevnění rutinněji. Vliv fortifikace na nemocnosti související s krmením (např. NEC), stejně jako růst a dlouhodobé výsledky nejsou známy. Například jedna nedávná randomizovaná studie zahrnovala kojence s vysokým rizikem NEC (porodní hmotnost <1250 g). Všechny děti v této studii byly krmeny mlékem své vlastní matky, ale lišily se typem použité suplementace. Některým kojencům byla podávána HMDF (Prolacta) a mateřské mléko od dárců, pokud se mateřské mléko stalo nedostupným (výhradní strava s mlékem), zatímco jiní dostávali fortifikátor na bázi hovězího mléka s mateřským mlékem a předčasně narozenou výživou, pokud nebylo k dispozici mateřské mléko (skotská skupina). Ve skupině s výhradním mateřským mlékem byli někteří kojenci náhodně rozděleni tak, aby dostávali fortifikaci časně (kdy byl příjem mléka pouze 40 ml/kg/den) a někteří později (když byl příjem mléka 100 ml/kg/den). Zatímco výskyt NEC byl snížen z 26 % u kojenců ve skupině skotu na 7 % u kojenců ve skupině s výhradním humánním mlékem, výskyt byl stále sedmkrát vyšší, než jsme uváděli. Také je třeba poznamenat, že skupina, která obdržela dřívější fortifikaci, měla vyšší výskyt NEC než skupina, která obdržela pozdější fortifikaci (8 % vs. 6 %). Není jasné, jakou roli hraje časná fortifikace v patogenezi NEC, ale teoretické obavy zahrnují účinky na vlastnosti obrany hostitele a osmolalitu mléka.

Celkem:

1. Výhradní použití lidského mléka je spojeno s nižší mírou NEC.
2. Předčasně narozené mateřské mléko (mateřské nebo předčasně narozené dárce) má výrazné výhody oproti komerčnímu mateřskému mléku dárců, které pochází od matek zralých donošených dětí.
3. Podpora rychlejšího růstu se zdá být výhodná, ale role fortifikace ve vývoji NEC a dalších nemocí je nejasná, stejně jako dlouhodobé přínosy.

Účelem naší studie je tedy porovnat výlučnou dietu předčasně narozeného mateřského mléka využívající rutinní časnou fortifikace s dietou, která využívá fortifikaci selektivně pro špatný růst.

III. KONKRÉTNÍ CÍLE

1. Porovnat účinnost rané rutinní nutriční fortifikace mateřského mléka vs. selektivní fortifikace na hospitalizační růst u extrémně předčasně narozených dětí.
2. Porovnat incidenci intolerance krmení a NEC u extrémně předčasně narozených dětí, které dostávají časnou rutinní fortifikaci vs. těch, kteří dostávají selektivní fortifikaci kvůli nízkému přírůstku hmotnosti.
3. Porovnat vliv časné rutinní nutriční fortifikace mateřského mléka vs. selektivní fortifikace na růst po propuštění z JIP do 2 let věku.
4. Porovnat vliv časné rutinní nutriční fortifikace lidského mléka vs. selektivní fortifikace na výsledky neurovývoje ve 2 letech věku.

IV. STUDOVAT DESIGN

Toto je randomizovaná kontrolovaná studie u extrémně předčasně narozených dětí, která bude provedena na Crouse Hospital NICU v Syracuse, NY. Před zahájením enterální výživy budou vyšetřovatelé studie osloveni rodiče vhodných kojenců s žádostí o informovaný souhlas. Zapsaní kojenci budou poté zaměstnanci mléčné banky náhodně rozděleni do dvou skupin:

1. Raná rutinní fortifikace (RF): HMDF se přidává do mateřského mléka (mateřského nebo dárce), když je dosaženo krmení 150 ml/kg/den.
2. Selektivní fortifikace (SF): HMDF přidaný do mateřského mléka předčasně narozených pouze pro zvýšení hmotnosti <15 g/kg/den po dosažení plného krmení 180 ml/kg/den.

Plné krmení (120 kcal/kg/den) se dosahuje neobohaceným mlékem v objemu 180 ml/kg/den a obohaceným lidským mlékem v objemu 150 ml/kg/den.

Enterální výživu bude připravovat sestra u lůžka. Primárním výsledkem bude rychlost růstu (g/kg/den) po opětovném získání porodní hmotnosti. Naše předchozí studie ELBW kojenců v Crouse NICU ukázala průměrnou rychlost růstu 13 ± 2,5 g/kg/den. Dvě stě studovaných subjektů by dostatečně umožnilo studii ukázat rozdíl 1 g/kg/den mezi studijními skupinami (α=0,05, p=0,2). Na základě předchozího počtu přijatých na naši NICU by tohoto zápisu mohlo být dosaženo za 18 měsíců.

Sekundární výsledky budou zahrnovat NEC, dobu do úplného krmení (náhrada za intoleranci krmení), další parametry růstu (délka a obvod hlavy) a neurologické výsledky ve věku 24 měsíců, upravené pro nedonošené.

V. VÝBĚR PŘEDMĚTŮ Kritéria pro zařazení: Tato studie bude zahrnovat všechny extrémně předčasně narozené děti s gestačním věkem nižším nebo rovným 27 týdnům, kteří jsou přijati na JIP před sedmým dnem života a před prvním enterálním krmením.

Kritéria vyloučení: Kojenci se závažnými vrozenými anomáliemi, jako je chromozomální trizomie, vrozená srdeční choroba, defekt břišní stěny, budou před vstupem do studie vyloučeni a závažné intraventrikulární krvácení.

VI. STATISTICKÉ METODY, ANALÝZA DAT A INTERPRETACE Parametrická data budou analyzována pomocí Studentova t-testu a prezentována s průměry a standardními odchylkami. Neparametrická data budou analyzována pomocí Mann-Whitneyho U-testu a prezentována s mediány a mezikvartilovými rozsahy (IQR). Kategorická data budou analyzována pomocí Chí-kvadrátu nebo Fischerova exaktního testu. Rychlosti růstu hmotnosti budou vypočítány pomocí exponenciálního modelu ověřeného Patelem et al. od znovu nabyté porodní hmotnosti po propuštění. Absolutní míry růstu (váha, délka, obvod hlavy) budou převedeny na Z-skóre pomocí výzkumného kalkulátoru (http://www.ucalgary.ca/fenton) na základě parametrů z Fenton Preterm Growth Chart.

Z-skóre pro růstové parametry po šesti měsících a po 24 měsících budou vypočítány na základě údajů z grafů růstu Světové zdravotnické organizace (http://www.peditools.org/growthwho/index.php).

VII. POSTUPY STUDIE Protokol výživy Jak parenterální výživa, tak enterální výživa pro tuto studii budou založeny na protokolech, které se již dlouho používají na naší JIP a byly publikovány. Parenterální výživa bude poskytována jak skupině RF, tak skupině SF stejným způsobem. Celková parenterální výživa (TPN) bude zahájena v den narození s alespoň 1 g/kg/den bílkovin (Premasol) a bude podle snášenlivosti rozšířena na standardní roztok. Standardní roztok TPN dodává 100 kcal/kg/den ve 150 ml/kg/den a obsahuje 18,8 g/kg glukózy, 3 g/kg proteinu a 2,5-3,0 g/kg lipidu (Intralipid).

Zahájení trofické výživy s MBM nebo mlékem předčasných dárců (PDM) bude zahájeno sedm dní po narození a bude pokračovat v dávce 12 ml/kg/den po dobu jednoho týdne v obou skupinách. Kojenci jsou krmeni žaludeční sondou každé dvě hodiny až do dosažení hmotnosti 1250 g a poté každé tři hodiny.

Po dokončení trofického krmení se příjem mléka zvýší o 15 ml/kg/den, jak je tolerováno, na objem 150 ml/kg/den. Kojenci ve skupině RF začnou užívat Prolacta HMDF, aby dosáhli mléka s 24 kcal/oz a udržovali se na příjmu 150 ml/kg/den (120 kcal/kg/den). Kojenci ve skupině SF budou mít lidské mléko zvýšeno na 180 ml/kg/den (120 kcal/kg/den) a budou udržovány na tomto objemu, pokud není vyžadována fortifikace. Pokud je přírůstek hmotnosti < 15 g/kg/den po jednom týdnu podávání 180 ml/kg/den, bude zahájena fortifikace ve skupině SF a krmení bude sníženo na 150 ml/kg/den. Pokud přírůstek hmotnosti zůstane < 15 g/kg/den po jednom týdnu obohaceného mléka na 150 ml/kg/den buď ve skupině RF nebo SF, příjem se zvýší na 165 ml/kg/den (132 kcal/kg/den) . Intralipidová a parenterální výživa bude ukončena, když enterální výživa dosáhne 80 a 100 ml/kg/den, v daném pořadí.

Podle současného standardu péče naší JIP bude krmení sníženo nebo zastaveno pro zvracení, žlučí zabarvené zbytky žaludku nebo abdominální distenzi. Krmení nebude posouváno, pokud zbytky z předchozího dne překročí 10 % denního objemu. Pokud jsou přívody zastaveny, budou znovu spuštěny bez opevnění; pokud byla fortifikace používána před přerušením, bude obnovena, jakmile dítě bude tolerovat krmivo 150 ml/kg/den.

V případě krevní transfuze bude krmení upraveno podle našeho standardu péče. Krmivo bude sníženo zpět na 100-120 ml/kg/den a fortifikace bude zastavena v obou studijních skupinách. Po transfuzi se krmivo posune až o 20 ml/kg/den. Fortifikace může být obnovena 24 hodin po dokončení krevní transfuze.

Kojenci ve studii budou mít denně kontrolu hmotnosti spolu s týdenním měřením délky vleže a měřením obvodu hlavy. Tyto růstové parametry budou sledovány až do 35. týdne upraveného věku, což je nejčasnější, kdy mohou být kojenci propuštěni domů z naší JIP. V případě, že jsou kojenci před propuštěním převezeni na odlehlou JIP, budou růstové parametry nadále sledovány v přijímající nemocnici. Po 35 týdnech upraveného věku budou kojenci krmeni mateřským mlékem, pokud je k dispozici, nebo předčasně narozenou kojeneckou výživou.

Sběr dat Kromě údajů o růstu popsaných výše budou u všech pacientů shromažďovány základní demografické údaje pacientů, klinické charakteristiky, nutriční informace a výsledky NICU. Demografie a charakteristiky budou zahrnovat porodní hmotnost, gestační věk, pohlaví, rasu, vrozený/porozený stav, příjem mateřského betamethasonu, způsob porodu (vaginální nebo císařský řez) a Apgar skóre po 5 minutách. Nutriční informace budou zahrnovat den prvního enterálního krmení, typ prvního enterálního krmení (MBM, PDM, kombinace), trvání trofického krmení (< 20 ml/kg/den), trvání TPN (dny), trvání potřeby nitrožilních tekutin (dny), dny do plné enterální výživy, enterální výživa při plné výživě (MBM, PDM, kombinace), doba obohacení lidského mléka (dny života) a enterální výživa ve 35. týdnu upravená pro nedonošené (MBM, PDM, kombinace) . Výsledky NICU budou zahrnovat intraventrikulární krvácení stupně III/IV (IVH), dobu trvání mechanické ventilace, terapii surfaktanty, použití postnatálních steroidů, bronchopulmonální dysplazii (BPD), nozokomiální infekci, spontánní perforaci střeva (SIP), nekrotizující enterokolitidu (NEC), délku pobytu, počtu transfuzí krevních produktů a dispozice propuštění.

Sledování Kojenci budou viděni na naší klinice NICU Follow-up v šesti měsících, 15 měsících a 24 měsících upraveného věku, což je náš současný standard péče. Při těchto návštěvách bude shromážděna zdravotní anamnéza včetně hospitalizací a diety. Budou měřeny růstové parametry – hmotnost, délka a obvod hlavy – a bude provedeno neurovývojové hodnocení pomocí Bayleyových škál vývoje kojenců a batolat. Vývojová hodnocení jsou prováděna personálem zaslepeným k předchozí historii krmení.

Data a bezpečnost Nezávislý výbor pro monitorování bezpečnosti složený z ošetřujícího neonatologa (Dr. Ellen Bifano) a zaměstnanci mléčné banky se budou setkávat po zařazení prvních 20 pacientů a pravidelně sledovat bezpečnost během studie. Konkrétně budou sledovány nemoci související s krmením, jako je NEC.

Všechna data studie budou shromážděna do elektronické databáze, která bude uložena v zabezpečeném heslem chráněném počítači v uzamčené kanceláři hlavního výzkumníka v devátém patře Crouse Hospital. Osobní údaje o zdravotním stavu subjektů studie včetně jména, data narození a čísel zdravotních záznamů budou použity k identifikaci subjektů a informace o jejich studiu budou součástí jejich lékařského záznamu. Spolu s tímto protokolem a žádostí bude předložena kopie formuláře sběru dat a formuláře analýzy dat.