Routine precoce vs fortificazione selettiva del latte materno nei neonati estremamente pretermine

II. BACKGROUND L'enterocolite necrotizzante (NEC) è una grave malattia gastrointestinale che colpisce >10% dei neonati estremamente pretermine con una mortalità fino al 50%. La fisiopatologia è poco conosciuta, ma sono stati tutti implicati l'immaturità intestinale, la colonizzazione microbica, l'ischemia ipossica e la dieta. L'uso del latte materno e l'alimentazione standardizzata sono le uniche strategie che hanno costantemente dimostrato di ridurre l'incidenza della malattia. La nostra terapia intensiva neonatale utilizza da oltre 20 anni un protocollo di alimentazione standardizzato con particolare attenzione al latte materno. Nel 1995, Crouse è diventata una banca del latte umano autorizzata dallo stato di New York, che accetta donatori che hanno partorito pretermine. Il latte materno pretermine presenta vantaggi nutrizionali distinti rispetto al latte ottenuto da donatori che hanno partorito neonati a termine. In particolare, vi è una maggiore concentrazione proteica e minerale nel latte materno pretermine rispetto al latte a termine maturo, che è quello che è tipicamente disponibile in tutte le banche del latte commerciali. Tutti i neonati estremamente prematuri nella nostra terapia intensiva neonatale ricevono latte umano prematuro - materno o da donatore. In combinazione con il rispetto del nostro protocollo di alimentazione standard, ciò ha portato a >90% in meno di NEC rispetto a UTIN comparabili. I ricercatori hanno riportato un'incidenza di NEC dell'1% in un recente periodo di 6 anni, rispetto a un'incidenza del 12% tra gli altri tre programmi perinatali regionali del nord dello stato di New York (Albany, Rochester e Buffalo).

Sebbene la prevenzione delle morbilità legate all'alimentazione come la NEC sia fondamentale, la crescita rimane una preoccupazione in questi neonati estremamente prematuri. La velocità di crescita ha dimostrato di avere un effetto significativo sugli esiti dello sviluppo neurologico in almeno uno studio. I fortificanti del latte umano sono commercializzati e utilizzati a vari livelli nel tentativo di aumentare l'aumento di peso nei neonati VLBW alimentati con latte materno materno (MBM). Il nostro attuale protocollo di alimentazione prevede la fortificazione "selettiva" del latte materno con un fortificante derivato dal latte materno (HMDF; Prolact+4 H2MF, Prolacta Bioscience, Morovia, CA). Il nostro criterio per la fortificazione è un aumento di peso sostenuto <15 g/kg/giorno. La maggior parte degli altri centri usa la fortificazione più abitualmente. L'impatto della fortificazione sulle morbilità legate all'alimentazione (ad es. NEC) così come la crescita e gli esiti a lungo termine sono sconosciuti. Ad esempio, un recente studio randomizzato ha incluso neonati ad alto rischio di NEC (peso alla nascita <1250 g). Tutti i bambini in quello studio sono stati nutriti con il latte della propria madre, ma differivano per il tipo di integrazione utilizzata. Alcuni neonati hanno ricevuto HMDF (Prolacta) e latte umano donato se il latte materno non era disponibile (dieta esclusivamente a base di latte umano), mentre altri hanno ricevuto un fortificante a base di latte bovino con latte materno e formula pretermine se non era disponibile latte materno (gruppo bovino). Nel gruppo con latte umano esclusivo, alcuni bambini sono stati assegnati in modo casuale a ricevere la fortificazione precoce (quando l'assunzione di latte era di soli 40 ml/kg/giorno) e alcuni successivamente (quando l'assunzione di latte era di 100 ml/kg/giorno). Mentre l'incidenza di NEC è stata ridotta dal 26% per i neonati nel gruppo bovino al 7% per quelli nel gruppo esclusivamente latte umano, l'incidenza era ancora sette volte superiore a quella da noi riportata. Inoltre, il gruppo che ha ricevuto la prima fortificazione ha avuto una maggiore incidenza di NEC rispetto al gruppo che ha ricevuto la fortificazione successiva (8% vs 6%). Non è chiaro quale ruolo svolga la fortificazione precoce nella patogenesi della NEC, ma le preoccupazioni teoriche includono effetti sulle proprietà di difesa dell'ospite e sull'osmolalità del latte.

In sintesi:

1. L'uso esclusivo di latte materno è associato a un tasso inferiore di NEC.
2. Il latte umano pretermine (donatore materno o pretermine) presenta vantaggi distinti rispetto al latte umano da donatore commerciale che proviene da madri di neonati a termine maturi.
3. Promuovere una crescita più rapida sembra vantaggioso, ma il ruolo della fortificazione nello sviluppo di NEC e di altre morbilità non è chiaro così come i benefici a lungo termine.

Pertanto, lo scopo del nostro studio è confrontare una dieta esclusivamente a base di latte materno pretermine che utilizza la fortificazione precoce di routine con una dieta che utilizza la fortificazione in modo selettivo per una crescita scarsa.

III. OBIETTIVI SPECIFICI

1. Confrontare l'efficacia dell'arricchimento nutrizionale precoce del latte umano di routine rispetto all'arricchimento selettivo sulla crescita intraospedaliera nei neonati estremamente pretermine.
2. Per confrontare l'incidenza di intolleranza alimentare e NEC nei neonati estremamente prematuri che ricevono un'integrazione precoce di routine rispetto a quelli che ricevono un'integrazione selettiva per uno scarso aumento di peso.
3. Confrontare l'effetto dell'arricchimento nutrizionale di routine del latte materno precoce rispetto all'arricchimento selettivo sulla crescita dopo la dimissione dalla terapia intensiva neonatale fino a 2 anni di età.
4. Per confrontare l'effetto dell'arricchimento nutrizionale del latte umano di routine precoce rispetto all'arricchimento selettivo sugli esiti dello sviluppo neurologico a 2 anni di età.

IV. PROGETTAZIONE DI STUDIO

Questo è uno studio controllato randomizzato su neonati estremamente pretermine, che sarà condotto presso il Crouse Hospital NICU di Syracuse, NY. I genitori di neonati idonei saranno contattati dai ricercatori dello studio per il consenso informato prima dell'inizio dell'alimentazione enterale. I bambini arruolati saranno quindi randomizzati dal personale della banca del latte in due gruppi:

1. Rafforzamento di routine precoce (RF): HMDF aggiunto al latte umano pretermine (materno o donatore) quando si raggiungono i 150 ml/kg/die.
2. Rafforzamento selettivo (SF): HMDF aggiunto al latte materno pretermine solo per un aumento di peso <15 g/kg/giorno dopo aver raggiunto una poppata completa di 180 ml/kg/giorno.

I pasti completi (120 Kcal/kg/giorno) si ottengono con latte non fortificato a un volume di 180 ml/kg/giorno e con latte umano fortificato a un volume di 150 ml/kg/giorno.

L'alimentazione enterale sarà preparata dall'infermiera al capezzale. L'esito primario sarà la velocità di crescita (g/kg/giorno) dopo aver riacquistato il peso alla nascita. Il nostro studio precedente sui neonati ELBW nella terapia intensiva neonatale di Crouse mostrava una velocità di crescita media di 13 ± 2,5 g/kg/giorno. Duecento soggetti dello studio alimenterebbero adeguatamente lo studio per mostrare una differenza di 1 g/kg/giorno tra i gruppi di studio (α=0,05, p=0,2). Sulla base dei precedenti tassi di ammissione alla nostra terapia intensiva neonatale, questa iscrizione potrebbe essere raggiunta in 18 mesi.

Gli esiti secondari includeranno NEC, tempo per le poppate complete (surrogato dell'intolleranza alimentare), altri parametri di crescita (lunghezza e circonferenza della testa) e esiti dello sviluppo neurologico a 24 mesi di età, aggiustati per la prematurità.

V. SELEZIONE DEI SOGGETTI Criteri di inclusione: questo studio includerà tutti i neonati estremamente pretermine con età gestazionale inferiore o uguale a 27 settimane che sono ricoverati in terapia intensiva neonatale prima del settimo giorno di vita e della prima alimentazione enterale.

Criteri di esclusione: Saranno esclusi i neonati con gravi anomalie congenite come trisomia cromosomica, cardiopatia congenita, difetto della parete addominale e grave emorragia intraventricolare prima di entrare nello studio.

VI. METODI STATISTICI, ANALISI DEI DATI E INTERPRETAZIONE I dati parametrici saranno analizzati utilizzando il test t di Student e presentati con medie e deviazioni standard. I dati non parametrici saranno analizzati utilizzando il Mann-Whitney U-test e presentati con mediane e range interquartile (IQR). I dati categorici saranno analizzati utilizzando il Chi-quadrato o il test esatto di Fischer. Le velocità di crescita del peso saranno calcolate utilizzando un modello esponenziale validato da Patel et al. dal ritrovato peso alla nascita alla dimissione. Le misure assolute di crescita (peso, lunghezza, circonferenza cranica) saranno convertite in punteggi Z utilizzando un calcolatore di ricerca (http://www.ucalgary.ca/fenton) in base ai parametri del grafico di crescita pretermine di Fenton.

I punteggi Z per i parametri di crescita a sei mesi e 24 mesi saranno calcolati sulla base dei dati dei grafici di crescita dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (http://www.peditools.org/growthwho/index.php).

VII. PROCEDURE DI STUDIO Protocollo di alimentazione Sia la nutrizione parenterale che l'alimentazione enterale per questo studio saranno basate su protocolli che sono stati a lungo utilizzati nella nostra terapia intensiva neonatale e pubblicati. La nutrizione parenterale sarà fornita allo stesso modo sia ai gruppi RF che a quelli SF. La nutrizione parenterale totale (TPN) verrà iniziata il giorno della nascita con almeno 1 g/kg/giorno di proteine ​​(Premasol) e sarà avanzata come tollerato a una soluzione standard. La soluzione TPN standard fornisce 100 kcal/kg/die in 150 ml/kg/die e contiene 18,8 g/kg di glucosio, 3 g/kg di proteine ​​e 2,5-3,0 g/kg di lipidi (Intralipid).

L'inizio dei mangimi trofici con MBM o latte da donatore pretermine (PDM) verrà avviato sette giorni dopo la nascita e proseguito a 12 ml/kg/giorno per una settimana in entrambi i gruppi. I neonati vengono alimentati con sonda gastrica ogni due ore fino a raggiungere un peso di 1250 ge successivamente ogni tre ore.

Dopo che le poppate trofiche sono state completate, l'assunzione di latte aumenta di 15 mL/kg/giorno, come tollerato, fino a un volume di 150 mL/kg/giorno. I neonati nel gruppo RF verranno avviati con Prolacta HMDF per ottenere latte con 24 kcal/oz e mantenuti a un'assunzione di 150 ml/kg/giorno (120 kcal/kg/giorno). I lattanti nel gruppo SF riceveranno latte materno aumentato a 180 ml/kg/giorno (120 kcal/kg/giorno) e mantenuto a questo volume a meno che non sia necessaria la fortificazione. Se l'aumento di peso è <15 g/kg/giorno dopo una settimana di assunzione a 180 ml/kg/giorno, verrà avviata la fortificazione nel gruppo SF e i mangimi verranno ridotti a 150 ml/kg/giorno. Se l'aumento di peso rimane < 15 g/kg/giorno dopo una settimana di latte fortificato a 150 ml/kg/giorno nei gruppi RF o SF, l'assunzione sarà aumentata a 165 ml/kg/giorno (132 kcal/kg/giorno) . La nutrizione intralipidica e parenterale verrà interrotta quando le alimentazioni enterali raggiungono rispettivamente 80 e 100 mL/kg/giorno.

Secondo l'attuale standard di cura della nostra terapia intensiva neonatale, l'alimentazione verrà ridotta o interrotta per emesi, residui gastrici macchiati di bile o distensione addominale. Le poppate non verranno anticipate se i residui del giorno precedente superavano il 10% del volume giornaliero. Se i feed vengono interrotti, verranno riavviati senza fortificazione; se la fortificazione veniva utilizzata prima dell'interruzione, verrà ripresa una volta che il bambino avrà tollerato poppate di 150 ml/kg/die.

In caso di trasfusione di sangue, l'alimentazione verrà modificata secondo il nostro standard di cura. I mangimi saranno ridotti a 100-120 ml/kg/giorno e la fortificazione verrà interrotta in entrambi i gruppi di studio. Dopo la trasfusione, i mangimi verranno anticipati fino a 20 ml/kg/giorno. La fortificazione può essere ripresa 24 ore dopo il completamento della trasfusione di sangue.

I neonati nello studio avranno controlli giornalieri del peso, insieme a misurazioni settimanali della lunghezza sdraiata e misurazioni della circonferenza della testa. Questi parametri di crescita saranno seguiti fino a 35 settimane di età corretta, che è il primo bambino che può essere dimesso a casa dalla nostra terapia intensiva neonatale. Nel caso in cui i neonati vengano trasferiti in una terapia intensiva neonatale periferica prima della dimissione, i parametri di crescita continueranno a essere seguiti presso l'ospedale accettante. Dopo 35 settimane di età corretta, i bambini verranno nutriti con latte materno, se disponibile, o con una formula per neonati prematuri.

Raccolta dei dati Oltre ai dati sulla crescita sopra descritti, verranno raccolti su tutti i pazienti i dati demografici dei pazienti al basale, le caratteristiche cliniche, le informazioni nutrizionali e gli esiti in terapia intensiva neonatale. I dati demografici e le caratteristiche includeranno il peso alla nascita, l'età gestazionale, il sesso, la razza, lo stato di nascita/nascita, la somministrazione di betametasone materno, la modalità di parto (sezione vaginale o cesareo) e il punteggio di Apgar a 5 minuti. Le informazioni nutrizionali includeranno il giorno della prima alimentazione enterale, il tipo di prima alimentazione enterale (MBM, PDM, combinazione), la durata delle poppate trofiche (< 20 ml/kg/giorno), la durata della TPN (giorni), la durata della necessità di liquidi per via endovenosa (giorni), giorni prima dell'alimentazione enterale completa, alimentazione enterale a poppate complete (MBM, PDM, combinazione), tempo di fortificazione del latte materno (giorni di vita) e alimentazione enterale a 35 settimane aggiustata per la prematurità (MBM, PDM, combinazione) . Gli esiti della terapia intensiva neonatale includeranno emorragia intraventricolare (IVH) di grado III/IV, durata della ventilazione meccanica, terapia con surfattante, uso di steroidi postnatali, displasia broncopolmonare (BPD), infezione nosocomiale, perforazione intestinale spontanea (SIP), enterocolite necrotizzante (NEC), lunghezza di permanenza, numero di trasfusioni di emocomponenti e modalità di dimissione.

Follow-up I neonati saranno visitati nella nostra clinica di follow-up in terapia intensiva neonatale a sei mesi, 15 mesi e 24 mesi di età corretta, che è il nostro attuale standard di cura. Durante queste visite verrà raccolta una storia sanitaria comprensiva di ricoveri e dieta. Verranno misurati i parametri di crescita - peso, lunghezza e circonferenza della testa - e verrà somministrata una valutazione dello sviluppo neurologico utilizzando la Bayley Scales of Infant and Toddler Development. Le valutazioni dello sviluppo sono condotte da personale all'oscuro della precedente storia di alimentazione.

Dati e sicurezza Un comitato indipendente di monitoraggio della sicurezza composto da un neonatologo presente (Dr. Ellen Bifano) e il personale della banca del latte si incontreranno dopo l'arruolamento dei primi 20 pazienti e periodicamente per monitorare la sicurezza durante lo studio. In particolare, verranno seguite le morbilità legate all'alimentazione come la NEC.

Tutti i dati dello studio saranno compilati in un database elettronico, che sarà conservato in un computer sicuro protetto da password nell'ufficio chiuso a chiave del ricercatore principale al nono piano del Crouse Hospital. Le informazioni sanitarie personali dei soggetti dello studio, inclusi nome, data di nascita e numeri di cartella clinica, verranno utilizzate per identificare i soggetti e le loro informazioni sullo studio faranno parte della loro cartella clinica. Una copia del modulo di raccolta dati e del modulo di analisi dei dati sarà inviata insieme a questo protocollo e alla domanda.