Fortificación temprana de rutina versus fortificación selectiva de leche materna en lactantes extremadamente prematuros

II. ANTECEDENTES La enterocolitis necrotizante (ECN) es una enfermedad gastrointestinal grave que afecta a >10% de los lactantes extremadamente prematuros con una mortalidad de hasta el 50%. La fisiopatología es poco conocida, pero se han implicado la inmadurez intestinal, la colonización microbiana, la isquemia hipóxica y la dieta. El uso de la leche humana y la alimentación estandarizada son las únicas estrategias que han demostrado consistentemente que disminuyen la incidencia de la enfermedad. Nuestra UCIN ha estado utilizando un protocolo de alimentación estandarizado con énfasis en la leche materna durante más de 20 años. En 1995, Crouse se convirtió en un banco de leche humana autorizado por el estado de Nueva York, que acepta donantes que han dado a luz antes de término. La leche materna prematura tiene claras ventajas nutricionales sobre la leche obtenida de donantes que dieron a luz a bebés a término. En particular, hay una mayor concentración de proteínas y minerales en la leche humana prematura en comparación con la leche madura a término, que es lo que suele estar disponible en todos los bancos de leche comerciales. Todos los bebés extremadamente prematuros en nuestra UCIN reciben leche humana prematura, materna o de donante. Combinado con el seguimiento de nuestro protocolo de alimentación estándar, esto ha resultado en >90 % menos NEC que en las NICU comparables. Los investigadores informaron una incidencia de NEC del 1 % durante un período reciente de 6 años, en comparación con una incidencia del 12 % entre los otros tres programas perinatales regionales del norte del estado de Nueva York (Albany, Rochester y Buffalo).

Si bien la prevención de las morbilidades relacionadas con la alimentación, como la ECN, es primordial, el crecimiento sigue siendo una preocupación en estos bebés extremadamente prematuros. Se ha demostrado que la velocidad de crecimiento tiene un efecto significativo en los resultados del desarrollo neurológico en al menos un estudio. Los fortificantes de la leche humana se comercializan y se utilizan en diversos grados en un esfuerzo por aumentar el aumento de peso en los lactantes con MBPN alimentados con leche materna (MBM). Nuestro protocolo de alimentación actual exige la fortificación "selectiva" de la leche humana con un fortificante derivado de la leche humana (HMDF; Prolact+4 H2MF, Prolacta Bioscience, Morovia, CA). Nuestro criterio para la fortificación es un aumento de peso sostenido <15 g/kg/día. La mayoría de los otros centros usan la fortificación de manera más rutinaria. El impacto de la fortificación en las morbilidades relacionadas con la alimentación (p. NEC), así como el crecimiento y los resultados a largo plazo son desconocidos. Por ejemplo, un ensayo aleatorizado reciente incluyó bebés con alto riesgo de ECN (peso al nacer <1250 g). Todos los bebés en ese estudio fueron alimentados con la leche de su propia madre, pero se diferenciaron por el tipo de suplemento utilizado. Algunos lactantes recibieron HMDF (Prolacta) y leche humana donada si la leche materna no estaba disponible (dieta exclusiva de leche humana), mientras que otros recibieron un fortificante a base de leche bovina con leche materna y fórmula para prematuros si no había leche materna disponible (grupo bovino). En el grupo exclusivo de leche humana, algunos lactantes fueron asignados al azar para recibir fortificación temprana (cuando la ingesta de leche era de solo 40 ml/kg/día) y algunos más tarde (cuando la ingesta de leche era de 100 ml/kg/día). Si bien la incidencia de NEC se redujo del 26 % para los lactantes del grupo bovino al 7 % para los del grupo exclusivo de leche humana, la incidencia seguía siendo siete veces mayor que la informada por nosotros. También cabe destacar que el grupo que recibió la fortificación anterior tuvo una mayor incidencia de ECN que el grupo que recibió la fortificación tardía (8 % frente a 6 %). No está claro qué papel juega la fortificación temprana en la patogenia de la ECN, pero las preocupaciones teóricas incluyen los efectos sobre las propiedades de defensa del huésped y la osmolalidad de la leche.

En resumen:

1. El uso exclusivo de leche humana se asocia con una tasa más baja de NEC.
2. La leche humana prematura (materna o de donante prematuro) tiene claras ventajas sobre la leche humana de donante comercial que proviene de madres de bebés maduros a término.
3. Fomentar un crecimiento más rápido parece ventajoso, pero el papel de la fortificación en el desarrollo de NEC y otras morbilidades no está claro, al igual que los beneficios a largo plazo.

Por lo tanto, el propósito de nuestro estudio es comparar una dieta exclusiva de leche humana para prematuros que usa fortificación temprana de rutina con una dieta que usa fortificación selectiva para crecimiento deficiente.

tercero OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1. Comparar la efectividad de la fortificación nutricional rutinaria temprana de la leche humana frente a la fortificación selectiva sobre el crecimiento hospitalario en lactantes extremadamente prematuros.
2. Comparar la incidencia de intolerancia alimentaria y ECN en lactantes extremadamente prematuros que reciben fortificación rutinaria temprana versus aquellos que reciben fortificación selectiva por aumento de peso deficiente.
3. Comparar el efecto de la fortificación nutricional rutinaria temprana de la leche humana frente a la fortificación selectiva sobre el crecimiento después del alta de la UCIN hasta los 2 años de edad.
4. Comparar el efecto de la fortificación nutricional rutinaria temprana de la leche humana frente a la fortificación selectiva en los resultados del desarrollo neurológico a los 2 años de edad.

IV. DISEÑO DEL ESTUDIO

Este es un ensayo controlado aleatorizado en bebés extremadamente prematuros, que se llevará a cabo en la UCIN del Crouse Hospital en Syracuse, NY. Los investigadores del estudio se acercarán a los padres de los bebés elegibles para obtener el consentimiento informado antes del inicio de la alimentación enteral. El personal del banco de leche asignará al azar a los bebés inscritos en dos grupos:

1. Fortificación temprana de rutina (RF): HMDF agregado a la leche humana prematura (materna o de donante) cuando se alcanzan tomas de 150 ml/kg/día.
2. Fortificación selectiva (SF): se agrega HMDF a la leche materna de prematuros solo para un aumento de peso <15 g/kg/día después de lograr alimentaciones completas de 180 ml/kg/día.

Las alimentaciones completas (120 Kcal/kg/día) se logran con leche no fortificada a un volumen de 180 ml/kg/día y con leche humana fortificada a un volumen de 150 ml/kg/día.

La alimentación enteral será preparada por la enfermera de cabecera. El resultado primario será la velocidad de crecimiento (g/kg/día) después de recuperar el peso al nacer. Nuestro estudio anterior de lactantes con ELBW en la UCIN de Crouse mostró una velocidad de crecimiento media de 13 ± 2,5 g/kg/día. Doscientos sujetos de estudio potenciarían adecuadamente el estudio para mostrar una diferencia de 1 g/kg/día entre los grupos de estudio (α=0,05, β=0,2). Según las tasas de admisión anteriores a nuestra UCIN, esta inscripción podría lograrse en 18 meses.

Los resultados secundarios incluirán NEC, tiempo hasta la alimentación completa (sustituto de la intolerancia alimentaria), otros parámetros de crecimiento (longitud y circunferencia de la cabeza) y resultados del desarrollo neurológico a los 24 meses de edad, ajustados por prematuridad.

V. SELECCIÓN DE SUJETOS Criterios de inclusión: este estudio incluirá a todos los recién nacidos extremadamente prematuros con una edad gestacional menor o igual a 27 semanas que ingresan en la UCIN antes del séptimo día de vida y la primera alimentación enteral.

Criterios de exclusión: Se excluirán los bebés con anomalías congénitas graves, como trisomía cromosómica, cardiopatía congénita, defecto de la pared abdominal y hemorragia intraventricular grave antes de ingresar al estudio.

VI. MÉTODOS ESTADÍSTICOS, ANÁLISIS DE DATOS E INTERPRETACIÓN Los datos paramétricos se analizarán utilizando la prueba t de Student y se presentarán con medias y desviaciones estándar. Los datos no paramétricos se analizarán mediante la prueba U de Mann-Whitney y se presentarán con medianas y rangos intercuartílicos (RIC). Los datos categóricos se analizarán mediante la prueba de Chi-cuadrado o exacta de Fischer. Las velocidades de crecimiento de peso se calcularán utilizando un modelo exponencial validado por Patel et al. desde la recuperación del peso al nacer hasta el alta. Las medidas absolutas de crecimiento (peso, longitud, perímetro cefálico) se convertirán en puntuaciones Z utilizando una calculadora de investigación (http://www.ucalgary.ca/fenton) basado en los parámetros de la tabla de crecimiento prematuro de Fenton.

Los puntajes Z para los parámetros de crecimiento a los seis y 24 meses se calcularán en función de los datos de las tablas de crecimiento de la Organización Mundial de la Salud (http://www.peditools.org/growthwho/index.php).

VIII. PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO Protocolo de alimentación Tanto la nutrición parenteral como la alimentación enteral para este estudio se basarán en protocolos que se han utilizado durante mucho tiempo en nuestra UCIN y publicados. La nutrición parenteral se proporcionará a los grupos RF y SF de la misma manera. La nutrición parenteral total (NPT) se iniciará el día del nacimiento con al menos 1 g/kg/día de proteína (Premasol) y se avanzará según la tolerancia a una solución estándar. La solución estándar de NPT proporciona 100 kcal/kg/día en 150 ml/kg/día y contiene 18,8 g/kg de glucosa, 3 g/kg de proteína y 2,5-3,0 g/kg de lípidos (Intralipid).

El inicio de la alimentación trófica con MBM o leche de donante pretérmino (PDM) se iniciará siete días después del nacimiento y se continuará con 12 ml/kg/día durante una semana en ambos grupos. Los lactantes son alimentados por sonda gástrica cada dos horas hasta alcanzar un peso de 1250 gy cada tres horas a partir de entonces.

Después de completar las alimentaciones tróficas, la ingesta de leche aumenta en 15 ml/kg/día, según se tolere, hasta un volumen de 150 ml/kg/día. Los lactantes del grupo RF comenzarán con Prolacta HMDF para lograr leche con 24 kcal/oz y se mantendrán con una ingesta de 150 ml/kg/día (120 kcal/kg/día). A los lactantes del grupo SF se les aumentará la leche humana a 180 ml/kg/día (120 kcal/kg/día) y se mantendrá en este volumen a menos que se requiera fortificación. Si el aumento de peso es <15 g/kg/día después de una semana de ingesta de 180 ml/kg/día, se iniciará la fortificación en el grupo SF y la alimentación se reducirá a 150 ml/kg/día. Si el aumento de peso sigue siendo < 15 g/kg/día después de una semana de leche fortificada a 150 ml/kg/día en los grupos RF o SF, la ingesta se incrementará a 165 ml/kg/día (132 kcal/kg/día) . La nutrición intralipídica y parenteral se interrumpirá cuando la alimentación enteral alcance los 80 y 100 ml/kg/día, respectivamente.

De acuerdo con el estándar de atención actual de nuestra NICU, las alimentaciones se reducirán o suspenderán por emesis, residuos gástricos teñidos de bilis o distensión abdominal. Las alimentaciones no se adelantarán si los residuos del día anterior excedieron el 10% del volumen diario. Si se detienen los alimentos, se reiniciarán sin fortificación; si se estaba utilizando la fortificación antes de la interrupción, se reanudará una vez que el lactante tolere alimentos de 150 ml/kg/día.

En el caso de una transfusión de sangre, la alimentación se modificará según nuestro estándar de atención. Los alimentos se reducirán a 100-120 ml/kg/día y se detendrá la fortificación en ambos grupos de estudio. Después de la transfusión, la alimentación se adelantará hasta 20 ml/kg/día. La fortificación se puede reanudar 24 horas después de que se complete la transfusión de sangre.

Los bebés en el estudio tendrán controles de peso diarios, junto con mediciones de longitud reclinadas semanales y mediciones de circunferencia de la cabeza. Estos parámetros de crecimiento se seguirán hasta las 35 semanas de edad ajustada, que es lo más pronto que los bebés pueden ser dados de alta de nuestra NICU. En caso de que los bebés sean transferidos a una UCIN periférica antes del alta, se seguirán controlando los parámetros de crecimiento en el hospital que los acepta. Después de las 35 semanas de edad ajustada, los bebés recibirán leche materna si está disponible o una fórmula para bebés prematuros.

Recopilación de datos Además de los datos de crecimiento descritos anteriormente, se recopilarán los datos demográficos iniciales de los pacientes, las características clínicas, la información nutricional y los resultados de la UCIN de todos los pacientes. Los datos demográficos y las características incluirán el peso al nacer, la edad gestacional, el sexo, la raza, el estado congénito/externo, la recepción de betametasona materna, el modo de parto (vaginal o cesárea) y la puntuación de Apgar a los 5 minutos. La información nutricional incluirá el día de la primera alimentación enteral, el tipo de primera alimentación enteral (MBM, PDM, combinación), la duración de las alimentaciones tróficas (< 20 ml/kg/día), la duración de la TPN (días), la duración de la necesidad de líquidos intravenosos (días), días hasta alimentación enteral completa, alimentación enteral con alimentación completa (MBM, PDM, combinación), tiempo de fortificación de la leche materna (días de vida) y alimentación enteral a las 35 semanas ajustada por prematuridad (MBM, PDM, combinación) . Los resultados de la UCIN incluirán hemorragia intraventricular (HIV) de grado III/IV, duración de la ventilación mecánica, tratamiento con surfactante, uso de esteroides posnatales, displasia broncopulmonar (DBP), infección nosocomial, perforación intestinal espontánea (SIP), enterocolitis necrosante (NEC), duración de estancia, número de transfusiones de hemoderivados y disposición al alta.

Los bebés de seguimiento serán vistos en nuestra clínica de seguimiento de NICU a los seis meses, 15 meses y 24 meses de edad ajustada, que es nuestro estándar de atención actual. En estas visitas, se recopilará un historial de salud que incluye hospitalizaciones y dieta. Se medirán los parámetros de crecimiento (peso, longitud y circunferencia de la cabeza) y se administrará una evaluación del desarrollo neurológico utilizando las escalas Bayley de desarrollo de bebés y niños pequeños. Las evaluaciones de desarrollo son realizadas por personal cegado al historial de alimentación anterior.

Datos y seguridad Un comité independiente de monitoreo de seguridad compuesto por un neonatólogo asistente (Dr. Ellen Bifano) y el personal del banco de leche se reunirán después de que se inscriban los primeros 20 pacientes y periódicamente para monitorear la seguridad durante el estudio. Específicamente, se seguirán las morbilidades relacionadas con la alimentación como NEC.

Todos los datos del estudio se recopilarán en una base de datos electrónica, que se guardará en una computadora segura protegida con contraseña en la oficina cerrada del investigador principal en el noveno piso del Crouse Hospital. La información de salud personal de los sujetos del estudio, incluidos el nombre, la fecha de nacimiento y los números de registro médico, se utilizará para identificar a los sujetos, y la información del estudio formará parte de su registro médico. Se enviará una copia del formulario de recopilación de datos y del formulario de análisis de datos junto con este protocolo y la solicitud.