Frühe routinemäßige vs. selektive Anreicherung von Muttermilch bei extrem frühgeborenen Säuglingen

II. HINTERGRUND Nekrotisierende Enterokolitis (NEC) ist eine schwere Magen-Darm-Erkrankung, von der > 10 % der extrem frühgeborenen Säuglinge mit einer Sterblichkeit von bis zu 50 % betroffen sind. Die Pathophysiologie ist kaum verstanden, aber Darmunreife, mikrobielle Besiedelung, hypoxische Ischämie und Ernährung sind alle involviert. Die Verwendung von Muttermilch und standardisierter Ernährung sind die einzigen Strategien, die nachweislich das Auftreten von Krankheiten verringern. Unsere neonatologische Intensivstation verwendet seit über 20 Jahren ein standardisiertes Fütterungsprotokoll mit Schwerpunkt auf Muttermilch. 1995 wurde Crouse eine vom Bundesstaat New York lizenzierte Muttermilchbank, die Spenderinnen mit Frühgeburten akzeptiert. Frühgeborene Muttermilch hat deutliche ernährungsphysiologische Vorteile gegenüber Milch, die von Spendern stammt, die termingeborene Säuglinge zur Welt gebracht haben. Insbesondere gibt es eine höhere Protein- und Mineralstoffkonzentration in Frühgeborenenmilch im Vergleich zu reifer Muttermilch, die typischerweise in allen kommerziellen Milchbanken erhältlich ist. Alle extrem frühgeborenen Säuglinge auf unserer neonatologischen Intensivstation erhalten Frühgeborenenmilch – mütterlich oder gespendet. In Kombination mit der Einhaltung unseres Standard-Ernährungsprotokolls hat dies zu > 90 % weniger NEC als auf vergleichbaren NICUs geführt. Die Ermittler berichteten über eine Inzidenz von NEC von 1 % über einen Zeitraum von letzten 6 Jahren, verglichen mit einer Inzidenz von 12 % bei den drei anderen regionalen perinatalen Programmen im Bundesstaat New York (Albany, Rochester und Buffalo).

Während die Prävention von fütterungsbedingten Erkrankungen wie NEC von größter Bedeutung ist, bleibt das Wachstum bei diesen extrem frühgeborenen Säuglingen ein Problem. In mindestens einer Studie wurde gezeigt, dass die Wachstumsgeschwindigkeit einen signifikanten Einfluss auf die neurologischen Entwicklungsergebnisse hat. Muttermilchstärkungsmittel werden in unterschiedlichem Maße vermarktet und verwendet, um die Gewichtszunahme bei VLBW-Säuglingen zu steigern, die mit mütterlicher Muttermilch (MBM) gefüttert werden. Unser aktuelles Fütterungsprotokoll fordert eine „selektive“ Anreicherung von Muttermilch mit einem aus Muttermilch gewonnenen Anreicherungsmittel (HMDF; Prolact+4 H2MF, Prolacta Bioscience, Morovia, CA). Unser Kriterium für die Anreicherung ist eine anhaltende Gewichtszunahme <15 g/kg/Tag. Die meisten anderen Zentren verwenden die Befestigung routinemäßiger. Der Einfluss der Anreicherung auf fütterungsbedingte Erkrankungen (z. NEC) sowie Wachstum und längerfristige Ergebnisse sind unbekannt. Beispielsweise umfasste eine kürzlich durchgeführte randomisierte Studie Säuglinge mit hohem NEC-Risiko (Geburtsgewicht < 1250 g). Alle Säuglinge in dieser Studie wurden mit der Milch ihrer eigenen Mutter gefüttert, unterschieden sich jedoch durch die Art der verwendeten Nahrungsergänzung. Einige Säuglinge erhielten HMDF (Prolacta) und gespendete Muttermilch, wenn Muttermilch nicht mehr verfügbar war (ausschließliche Muttermilchdiät), während andere ein auf Rindermilch basierendes Anreicherungsmittel mit Muttermilch und Frühgeborenennahrung erhielten, wenn keine Muttermilch verfügbar war (Rindergruppe). In der Gruppe mit ausschließlich Muttermilch erhielten einige Säuglinge nach dem Zufallsprinzip früh (bei einer Milchaufnahme von nur 40 ml/kg/Tag) und einige später (bei einer Milchaufnahme von 100 ml/kg/Tag) eine Anreicherung. Während die Inzidenz von NEC von 26 % bei Säuglingen in der Rindergruppe auf 7 % bei Säuglingen in der Gruppe mit ausschließlich Muttermilch reduziert wurde, war die Inzidenz immer noch siebenmal höher als die von uns berichtete. Bemerkenswert ist auch, dass die Gruppe, die die frühere Anreicherung erhielt, eine höhere Inzidenz von NEC aufwies als die Gruppe, die spätere Anreicherung erhielt (8 % gegenüber 6 %). Es ist unklar, welche Rolle die frühe Anreicherung bei der Pathogenese von NEC spielt, aber theoretische Bedenken umfassen Auswirkungen auf die Wirtsabwehreigenschaften und die Milchosmolalität.

In Summe:

1. Die ausschließliche Verwendung von Muttermilch ist mit einer niedrigeren NEC-Rate verbunden.
2. Frühgeborene Muttermilch (Mutter oder Frühgeborene) hat deutliche Vorteile gegenüber kommerzieller Spendermilch, die von Müttern reif geborener Säuglinge stammt.
3. Die Förderung eines schnelleren Wachstums scheint vorteilhaft, aber die Rolle der Anreicherung bei der Entwicklung von NEC und anderen Morbiditäten ist unklar, ebenso wie die langfristigen Vorteile.

Daher ist der Zweck unserer Studie, eine ausschließliche Ernährung mit Muttermilch für Frühgeborene unter Verwendung einer routinemäßigen frühen Anreicherung mit einer Ernährung zu vergleichen, die eine Anreicherung selektiv für schlechtes Wachstum einsetzt.

III. BESTIMMTE ZIELE

1. Vergleich der Wirksamkeit einer frühen routinemäßigen Ernährungsanreicherung mit Muttermilch gegenüber einer selektiven Anreicherung auf das Wachstum im Krankenhaus bei extrem frühgeborenen Säuglingen.
2. Vergleich der Inzidenz von Ernährungsunverträglichkeit und NEC bei extrem frühgeborenen Säuglingen, die eine frühzeitige routinemäßige Anreicherung erhalten, mit solchen, die eine selektive Anreicherung wegen schlechter Gewichtszunahme erhalten.
3. Vergleich der Wirkung einer frühen routinemäßigen Ernährungsanreicherung mit Muttermilch gegenüber einer selektiven Anreicherung auf das Wachstum nach der Entlassung aus der neonatologischen Intensivstation bis zum Alter von 2 Jahren.
4. Vergleich der Wirkung einer frühen routinemäßigen Ernährungsanreicherung mit Muttermilch gegenüber einer selektiven Anreicherung auf die neurologischen Entwicklungsergebnisse im Alter von 2 Jahren.

IV. STUDIENDESIGN

Dies ist eine randomisierte kontrollierte Studie mit extrem frühgeborenen Säuglingen, die auf der Neugeborenen-Intensivstation des Crouse Hospital in Syracuse, NY, durchgeführt wird. Eltern geeigneter Säuglinge werden von den Prüfärzten der Studie um eine Einverständniserklärung gebeten, bevor mit der enteralen Ernährung begonnen wird. Eingeschriebene Säuglinge werden dann von Milchbankmitarbeitern in zwei Gruppen randomisiert:

1. Frühe routinemäßige Anreicherung (RF): HMDF wird Frühgeborenenmilch (Muttermilch oder Spendermilch) zugesetzt, wenn die Fütterungsmenge von 150 ml/kg/Tag erreicht ist.
2. Selektive Anreicherung (SF): HMDF wird Frühgeborenenmilch nur bei einer Gewichtszunahme von <15 g/kg/Tag zugesetzt, nachdem eine vollständige Fütterung von 180 ml/kg/Tag erreicht ist.

Eine vollständige Ernährung (120 kcal/kg/Tag) wird mit nicht angereicherter Milch in einer Menge von 180 ml/kg/Tag und mit angereicherter Muttermilch in einer Menge von 150 ml/kg/Tag erreicht.

Die enterale Ernährung wird von der Krankenpflegekraft vorbereitet. Das primäre Ergebnis ist die Wachstumsgeschwindigkeit (g/kg/Tag) nach der Wiedererlangung des Geburtsgewichts. Unsere frühere Studie an ELBW-Säuglingen auf der Crouse-NICU zeigte eine mittlere Wachstumsgeschwindigkeit von 13 ± 2,5 g/kg/Tag. Zweihundert Studienteilnehmer würden die Studie ausreichend unterstützen, um einen Unterschied von 1 g/kg/Tag zwischen den Studiengruppen zu zeigen (α = 0,05, β=0,2). Basierend auf früheren Zulassungsraten auf unserer NICU könnte diese Einschreibung in 18 Monaten erreicht werden.

Zu den sekundären Ergebnissen gehören NEC, Zeit bis zur vollständigen Nahrungsaufnahme (Surrogat für Nahrungsintoleranz), andere Wachstumsparameter (Länge und Kopfumfang) und neurologische Entwicklungsergebnisse im Alter von 24 Monaten, angepasst an die Frühgeburtlichkeit.

V. AUSWAHL DER TEILNEHMER Einschlusskriterien: Diese Studie wird alle extrem frühgeborenen Säuglinge mit einem Gestationsalter von weniger als oder gleich 27 Wochen umfassen, die vor dem siebten Lebenstag und der ersten enteralen Ernährung auf der neonatologischen Intensivstation aufgenommen werden.

Ausschlusskriterien: Säuglinge mit schweren angeborenen Anomalien wie chromosomaler Trisomie, angeborener Herzerkrankung, Bauchwanddefekt und schwerer intraventrikulärer Blutung werden vor Eintritt in die Studie ausgeschlossen.

VI. STATISTISCHE METHODEN, DATENANALYSE UND INTERPRETATION Parametrische Daten werden unter Verwendung des Student-t-Tests analysiert und mit Mittelwerten und Standardabweichungen präsentiert. Nichtparametrische Daten werden mit dem Mann-Whitney-U-Test analysiert und mit Medianen und Interquartilsbereichen (IQR) dargestellt. Kategoriale Daten werden mit dem Chi-Quadrat- oder dem exakten Fischer-Test analysiert. Die Gewichtswachstumsgeschwindigkeiten werden anhand eines von Patel et al. validierten exponentiellen Modells berechnet. vom wiedererlangten Geburtsgewicht bis zur Entlassung. Absolute Wachstumsmaße (Gewicht, Länge, Kopfumfang) werden mithilfe eines Forschungsrechners (http://www.ucalgary.ca/fenton) in Z-Werte umgewandelt. basierend auf Parametern aus dem Fenton Preterm Growth Chart.

Z-Scores für Wachstumsparameter nach sechs Monaten und 24 Monaten werden basierend auf Daten aus den Wachstumsdiagrammen der Weltgesundheitsorganisation (http://www.peditools.org/growthwho/index.php) berechnet.

VII. STUDIENVERFAHREN Ernährungsprotokoll Sowohl die parenterale Ernährung als auch die enterale Ernährung für diese Studie basieren auf Protokollen, die seit langem auf unserer neonatologischen Intensivstation verwendet und veröffentlicht werden. Die parenterale Ernährung wird sowohl der RF- als auch der SF-Gruppe auf die gleiche Weise bereitgestellt. Die totale parenterale Ernährung (TPN) wird am Tag der Geburt mit mindestens 1 g/kg/Tag Protein (Premasol) begonnen und bei Verträglichkeit auf eine Standardlösung erweitert. Die Standard-TPN-Lösung liefert 100 kcal/kg/Tag in 150 ml/kg/Tag und enthält 18,8 g/kg Glucose, 3 g/kg Protein und 2,5–3,0 g/kg Lipid (Intralipid).

Der Beginn der trophischen Ernährung mit MBM oder Frühgeborenenspendermilch (PDM) wird sieben Tage nach der Geburt begonnen und in beiden Gruppen eine Woche lang mit 12 ml/kg/Tag fortgesetzt. Säuglinge werden alle zwei Stunden bis zum Erreichen eines Gewichts von 1250 g und danach alle drei Stunden mit einer Magensonde ernährt.

Nachdem die trophischen Fütterungen abgeschlossen sind, wird die Milchaufnahme um 15 ml/kg/Tag je nach Verträglichkeit auf ein Volumen von 150 ml/kg/Tag erhöht. Säuglinge in der RF-Gruppe werden mit Prolacta HMDF begonnen, um Milch mit 24 kcal/oz zu erreichen, und bei einer Aufnahme von 150 ml/kg/Tag (120 kcal/kg/Tag) gehalten. Bei Säuglingen in der SF-Gruppe wird die Muttermilch auf 180 ml/kg/Tag (120 kcal/kg/Tag) erhöht und auf diesem Volumen gehalten, sofern keine Anreicherung erforderlich ist. Wenn die Gewichtszunahme nach einer Woche Einnahme von 180 ml/kg/Tag < 15 g/kg/Tag beträgt, wird in der SF-Gruppe mit der Anreicherung begonnen und die Fütterung wird auf 150 ml/kg/Tag reduziert. Wenn die Gewichtszunahme nach einer Woche angereicherter Milch mit 150 ml/kg/Tag entweder in der RF- oder in der SF-Gruppe < 15 g/kg/Tag bleibt, wird die Aufnahme auf 165 ml/kg/Tag (132 kcal/kg/Tag) erhöht. . Die intralipide und die parenterale Ernährung werden eingestellt, wenn die enterale Ernährung 80 bzw. 100 ml/kg/Tag erreicht.

Gemäß dem aktuellen Behandlungsstandard unserer neonatologischen Intensivstation wird die Nahrungsaufnahme bei Erbrechen, gallenverschmutzten Magenrückständen oder aufgeblähtem Bauch reduziert oder gestoppt. Fütterungen werden nicht vorgezogen, wenn die Restmengen des Vortages 10 % der Tagesmenge überschritten haben. Wenn Feeds gestoppt werden, werden sie ohne Verstärkung wieder gestartet; Wenn die Anreicherung vor einer Unterbrechung verwendet wurde, wird sie wieder aufgenommen, sobald der Säugling eine Nahrungsaufnahme von 150 ml/kg/Tag toleriert.

Im Falle einer Bluttransfusion wird die Ernährung gemäß unserem Behandlungsstandard modifiziert. Die Fütterung wird auf 100–120 ml/kg/Tag reduziert und die Anreicherung wird in beiden Studiengruppen gestoppt. Nach der Transfusion wird die Nahrung um bis zu 20 ml/kg/Tag vorgezogen. Die Anreicherung kann 24 Stunden nach Abschluss der Bluttransfusion wieder aufgenommen werden.

Bei den Säuglingen in der Studie werden tägliche Gewichtskontrollen durchgeführt, zusammen mit wöchentlichen Längenmessungen im Liegen und Messungen des Kopfumfangs. Diese Wachstumsparameter werden bis zum angepassten Alter von 35 Wochen verfolgt, dem frühesten Zeitpunkt, an dem Säuglinge von unserer neonatologischen Intensivstation nach Hause entlassen werden können. Falls Säuglinge vor der Entlassung auf eine außerhalb gelegene neonatologische Intensivstation verlegt werden, werden die Wachstumsparameter weiterhin im aufnehmenden Krankenhaus überwacht. Nach 35 Wochen angepasstem Alter erhalten Säuglinge Muttermilch, falls verfügbar, oder eine Frühgeborenennahrung.

Datenerhebung Zusätzlich zu den oben beschriebenen Wachstumsdaten werden von allen Patienten Ausgangsdaten der Patienten, klinische Charakteristika, Ernährungsinformationen und Ergebnisse der neonatologischen Intensivstation erhoben. Zu den demografischen Daten und Merkmalen gehören Geburtsgewicht, Gestationsalter, Geschlecht, Rasse, angeborener/nichtgeborener Status, Erhalt von mütterlichem Betamethason, Entbindungsart (vaginal oder Kaiserschnitt) und Apgar-Score nach 5 Minuten. Die Ernährungsinformationen umfassen den Tag der ersten enteralen Ernährung, die Art der ersten enteralen Ernährung (MBM, PDM, Kombination), die Dauer der trophischen Ernährung (< 20 ml/kg/Tag), die Dauer der TPN (Tage), die Dauer des Bedarfs an intravenösen Flüssigkeiten (Tage), Tage bis zur vollständigen enteralen Ernährung, enterale Ernährung bei vollständiger Ernährung (MBM, PDM, Kombination), Zeitpunkt der Muttermilchanreicherung (Lebenstage) und enterale Ernährung nach 35 Wochen, angepasst an Frühgeburten (MBM, PDM, Kombination) . Die Ergebnisse der neonatologischen Intensivstation umfassen intraventrikuläre Blutungen (IVH) Grad III/IV, Dauer der mechanischen Beatmung, Surfactant-Therapie, Verwendung von postnatalen Steroiden, bronchopulmonale Dysplasie (BPD), nosokomiale Infektion, spontane Darmperforation (SIP), nekrotisierende Enterokolitis (NEC), Länge Aufenthaltsdauer, Anzahl der Blutprodukttransfusionen und Entlassungsdisposition.

Nachsorge-Säuglinge werden in unserer NICU-Nachsorge-Klinik im angepassten Alter von sechs Monaten, 15 Monaten und 24 Monaten untersucht, was unserem aktuellen Behandlungsstandard entspricht. Bei diesen Besuchen wird eine Krankengeschichte einschließlich Krankenhausaufenthalten und Ernährung erhoben. Wachstumsparameter – Gewicht, Länge und Kopfumfang – werden gemessen und eine Bewertung der neurologischen Entwicklung unter Verwendung der Bayley-Skalen für die Entwicklung von Säuglingen und Kleinkindern durchgeführt. Entwicklungsbeurteilungen werden von Personal durchgeführt, das für die Vorgeschichte der Ernährung verblindet ist.

Daten & Sicherheit Ein unabhängiges Sicherheitsüberwachungskomitee bestehend aus einem behandelnden Neonatologen (Dr. Ellen Bifano) und das Personal der Milchbank treffen sich nach der Aufnahme der ersten 20 Patienten und in regelmäßigen Abständen, um die Sicherheit während der Studie zu überwachen. Insbesondere werden fütterungsbedingte Erkrankungen wie NEC verfolgt.

Alle Studiendaten werden in einer elektronischen Datenbank zusammengestellt, die auf einem sicheren, passwortgeschützten Computer im abgeschlossenen Büro des leitenden Prüfarztes im neunten Stock des Crouse-Krankenhauses aufbewahrt wird. Die persönlichen Gesundheitsinformationen der Studienteilnehmer, einschließlich Name, Geburtsdatum und Krankenaktennummern, werden zur Identifizierung der Teilnehmer verwendet, und ihre Studieninformationen werden Teil ihrer Krankenakte sein. Eine Kopie des Datenerfassungsformulars und des Datenanalyseformulars wird zusammen mit diesem Protokoll und Antrag eingereicht.