Vroege routine versus selectieve verrijking van moedermelk bij extreem premature baby's

II. ACHTERGROND Necrotiserende enterocolitis (NEC) is een ernstige gastro-intestinale aandoening die meer dan 10% van de extreem vroeggeboren baby's treft met een mortaliteit tot 50%. De pathofysiologie is slecht begrepen, maar intestinale onvolwassenheid, microbiële kolonisatie, hypoxische ischemie en voeding zijn allemaal betrokken. Het gebruik van moedermelk en gestandaardiseerde voeding zijn de enige strategieën waarvan consequent is aangetoond dat ze de incidentie van ziekten verminderen. Onze NICU gebruikt al meer dan 20 jaar een gestandaardiseerd voedingsprotocol met de nadruk op moedermelk. In 1995 werd Crouse een door de staat New York erkende moedermelkbank, die donoren accepteert die te vroeg zijn bevallen. Premature moedermelk heeft duidelijke voedingsvoordelen ten opzichte van melk die is verkregen van donoren die voldragen baby's hebben gekregen. In het bijzonder is er een hogere eiwit- en mineraalconcentratie in te vroeg geboren moedermelk in vergelijking met voldragen moedermelk, wat doorgaans verkrijgbaar is in alle commerciële melkbanken. Alle extreem vroeg geboren baby's in onze NICU krijgen te vroeg geboren moedermelk - moeder of donor. In combinatie met het volgen van ons standaard voedingsprotocol heeft dit geresulteerd in >90% minder NEC dan in vergelijkbare NICU's. De onderzoekers rapporteerden een incidentie van NEC van 1% over een recente periode van 6 jaar, vergeleken met een incidentie van 12% bij de drie andere upstate NY regionale perinatale programma's (Albany, Rochester en Buffalo).

Hoewel de preventie van voedingsgerelateerde morbiditeiten zoals NEC van het grootste belang is, blijft groei een punt van zorg bij deze extreem vroeggeboren baby's. In ten minste één onderzoek is aangetoond dat de groeisnelheid een significant effect heeft op de neurologische ontwikkelingsuitkomsten. Versterkers van moedermelk worden op de markt gebracht en in verschillende mate gebruikt in een poging om de gewichtstoename te vergroten bij VLBW-zuigelingen die moedermelk van de moeder krijgen (MBM). Ons huidige voedingsprotocol vraagt ​​om "selectieve" moedermelkverrijking met een van moedermelk afgeleide verrijker (HMDF; Prolact+4 H2MF, Prolacta Bioscience, Morovia, CA). Ons criterium voor verrijking is aanhoudende gewichtstoename <15 g/kg/dag. De meeste andere centra gebruiken fortificatie meer routinematig. De impact van verrijking op voedingsgerelateerde morbiditeiten (bijv. NEC) evenals groei en resultaten op langere termijn zijn onbekend. Een recent gerandomiseerd onderzoek omvatte bijvoorbeeld baby's met een hoog risico op NEC (geboortegewicht <1250 g). Alle baby's in die studie kregen hun eigen moedermelk, maar verschilden door het type suppletie dat werd gebruikt. Sommige baby's kregen HMDF (Prolacta) en donormoedermelk als moedermelk niet meer beschikbaar was (exclusief moedermelkdieet), terwijl anderen een op rundermelk gebaseerde versterker met moedermelk en prematurenvoeding kregen als er geen moedermelk beschikbaar was (rundgroep). In de groep met uitsluitend moedermelk werden sommige baby's willekeurig toegewezen om verrijking vroeg te krijgen (wanneer de melkinname slechts 40 ml/kg/dag was) en sommige later (wanneer de melkinname 100 ml/kg/dag was). Hoewel de incidentie van NEC daalde van 26% voor zuigelingen in de groep met runderen tot 7% ​​voor degenen in de groep die uitsluitend moedermelk kreeg, was de incidentie nog steeds zeven keer hoger dan door ons gerapporteerd. Merk ook op dat de groep die de eerdere verrijking ontving een hogere incidentie van NEC had dan de groep die latere verrijking ontving (8% versus 6%). Het is onduidelijk welke rol vroege verrijking speelt in de pathogenese van NEC, maar theoretische zorgen omvatten effecten op gastheerverdedigingseigenschappen en melkosmolaliteit.

Samengevat:

1. Exclusief gebruik van moedermelk wordt in verband gebracht met een lager percentage NEC.
2. Premature moedermelk (maternale of premature donor) heeft duidelijke voordelen ten opzichte van commerciële donormelk die afkomstig is van moeders van volwassen voldragen baby's.
3. Het bevorderen van een snellere groei lijkt voordelig, maar de rol van verrijking bij de ontwikkeling van NEC en andere ziekten is onduidelijk, evenals de voordelen op lange termijn.

Daarom is het doel van onze studie om een ​​exclusief prematuur moedermelkdieet met routinematige vroege verrijking te vergelijken met een dieet dat selectief verrijking gebruikt voor slechte groei.

III. SPECIFIEKE DOELEN

1. Om de effectiviteit van vroege routinematige verrijking van moedermelk te vergelijken met selectieve verrijking op de groei in het ziekenhuis bij extreem vroeggeboren baby's.
2. Om de incidentie van voedingsintolerantie en NEC te vergelijken bij extreem te vroeg geboren baby's die vroege routinematige verrijking kregen versus degenen die selectieve verrijking kregen voor slechte gewichtstoename.
3. Vergelijken van het effect van vroege routinematige verrijking van moedermelk versus selectieve verrijking op de groei na ontslag uit de NICU tot de leeftijd van 2 jaar.
4. Om het effect van vroege routinematige verrijking van moedermelk te vergelijken met selectieve verrijking op neurologische ontwikkelingsresultaten op de leeftijd van 2 jaar.

IV. STUDIE ONTWERP

Dit is een gerandomiseerde gecontroleerde studie bij extreem vroeggeboren baby's, die zal worden uitgevoerd in de Crouse Hospital NICU in Syracuse, NY. Ouders van in aanmerking komende baby's zullen door onderzoeksonderzoekers worden benaderd voor geïnformeerde toestemming voorafgaand aan de start van enterale voedingen. Ingeschreven baby's worden vervolgens door melkbankpersoneel in twee groepen verdeeld:

1. Vroege routineverrijking (RF): HMDF toegevoegd aan te vroeg geboren moedermelk (moeder of donor) wanneer voedingen van 150 ml/kg/dag zijn bereikt.
2. Selectieve verrijking (SF): HMDF alleen toegevoegd aan premature moedermelk voor gewichtstoename <15 g/kg/d nadat volledige voedingen van 180 ml/kg/dag zijn bereikt.

Volledige voedingen (120Kcal/kg/dag) worden bereikt met onverrijkte melk met een volume van 180 ml/kg/dag en met verrijkte moedermelk met een volume van 150 ml/kg/dag.

Enterale voedingen worden bereid door de bedverpleegkundige. Het primaire resultaat is de groeisnelheid (g/kg/dag) na het terugkrijgen van het geboortegewicht. Onze eerdere studie van ELBW-zuigelingen in de Crouse NICU toonde een gemiddelde groeisnelheid van 13 ± 2,5 g/kg/dag. Tweehonderd proefpersonen zouden de studie voldoende power geven om een ​​verschil van 1 g/kg/dag tussen onderzoeksgroepen aan te tonen (α=0,05, β=0,2). Op basis van eerdere opnamepercentages voor onze NICU, zou deze inschrijving in 18 maanden kunnen worden bereikt.

Secundaire uitkomsten omvatten NEC, tijd tot volledige voedingen (surrogaat voor voedingsintolerantie), andere groeiparameters (lengte en hoofdomtrek) en neurologische ontwikkelingsuitkomsten op een leeftijd van 24 maanden, gecorrigeerd voor vroeggeboorte.

V. ONDERWERPSELECTIE Opnamecriteria: Deze studie omvat alle extreem vroeggeboren baby's met een zwangerschapsduur van minder dan of gelijk aan 27 weken die worden opgenomen in de NICU voorafgaand aan dag van leven zeven en de eerste enterale voeding.

Uitsluitingscriteria: baby's met ernstige aangeboren afwijkingen zoals chromosomale trisomie, aangeboren hartafwijkingen, buikwanddefecten en ernstige intraventriculaire bloedingen worden uitgesloten voordat ze aan het onderzoek beginnen.

VI. STATISTISCHE METHODEN, GEGEVENSANALYSE EN INTERPRETATIE Parametrische gegevens worden geanalyseerd met behulp van de student t-toets en gepresenteerd met gemiddelden en standaarddeviaties. Niet-parametrische gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van de Mann-Whitney U-test en gepresenteerd met medianen en interkwartielafstanden (IQR). Categorische gegevens worden geanalyseerd met behulp van de Chi-kwadraat- of Fischer's exact-test. Gewichtsgroeisnelheden zullen worden berekend met behulp van een exponentieel model gevalideerd door Patel et al. van herwonnen geboortegewicht tot ontslag. Absolute maten van groei (gewicht, lengte, hoofdomtrek) zullen worden omgezet in Z-scores met behulp van een onderzoekscalculator (http://www.ucalgary.ca/fenton) gebaseerd op parameters van de Fenton Preterm Growth Chart.

Z-scores voor groeiparameters na zes maanden en 24 maanden worden berekend op basis van gegevens van de groeigrafieken van de Wereldgezondheidsorganisatie (http://www.peditools.org/growthwho/index.php).

VII. STUDIEPROCEDURES Voedingsprotocol Zowel parenterale voeding als enterale voeding voor dit onderzoek zullen gebaseerd zijn op protocollen die al lang in onze NICU worden gebruikt en gepubliceerd. Parenterale voeding zal op dezelfde manier worden verstrekt aan zowel de RF- als de SF-groep. Totale parenterale voeding (TPV) zal worden gestart op de dag van de geboorte met ten minste 1 g/kg/dag eiwit (Premasol) en zal, indien getolereerd, worden opgevoerd tot een standaardoplossing. De standaard TPN-oplossing levert 100 kcal/kg/dag in 150 ml/kg/dag en bevat 18,8 g/kg glucose, 3 g/kg eiwit en 2,5-3,0 g/kg lipide (Intralipid).

De start van trofische voedingen met MBM of premature donormelk (PDM) wordt zeven dagen na de geboorte gestart en voortgezet met 12 ml/kg/dag gedurende een week in beide groepen. Baby's krijgen om de twee uur voeding via een maagsonde totdat ze een gewicht van 1250 g hebben bereikt en daarna om de drie uur.

Nadat de trofische voedingen zijn voltooid, wordt de melkopname verhoogd met 15 ml/kg/dag, zoals getolereerd, tot een volume van 150 ml/kg/d. Zuigelingen in de RF-groep zullen worden gestart met Prolacta HMDF om melk te krijgen met 24 kcal/oz en gehandhaafd op een inname van 150 ml/kg/dag (120 kcal/kg/dag). Bij zuigelingen in de SF-groep wordt moedermelk verhoogd tot 180 ml/kg/dag (120 kcal/kg/dag) en op dit volume gehouden, tenzij verrijking vereist is. Als de gewichtstoename <15 g/kg/dag is na een week inname van 180 ml/kg/dag, zal verrijking worden gestart in de SF-groep en zal de voeding worden verlaagd tot 150 ml/kg/dag. Als de gewichtstoename < 15 g/kg/dag blijft na één week verrijkte melk met 150 ml/kg/dag in de RF- of SF-groep, wordt de inname verhoogd tot 165 ml/kg/dag (132 kcal/kg/dag) . Intralipid en parenterale voeding worden stopgezet wanneer de enterale voeding respectievelijk 80 en 100 ml/kg/dag bereikt.

Volgens de huidige zorgstandaard van onze NICU zullen voedingen worden verminderd of stopgezet wegens braken, galverkleurde maagresiduen of opgezette buik. Voeringen worden niet vervroegd als de residuen van de vorige dag meer dan 10% van het dagelijkse volume bedroegen. Als feeds worden gestopt, worden ze opnieuw gestart zonder verrijking; als verrijking werd gebruikt voorafgaand aan een onderbreking, wordt deze hervat zodra de baby voedingen van 150 ml / kg / dag verdraagt.

In het geval van een bloedtransfusie worden de voedingen aangepast volgens onze zorgstandaard. De voeding wordt teruggebracht tot 100-120 ml/kg/dag en de verrijking wordt stopgezet in beide onderzoeksgroepen. Na de transfusie worden de voedingen verhoogd met maximaal 20 ml/kg/dag. Verrijking kan worden hervat 24 uur nadat de bloedtransfusie is voltooid.

Baby's in de studie zullen dagelijkse gewichtscontroles ondergaan, samen met wekelijkse liggende lengtemetingen en hoofdomtrekmetingen. Deze groeiparameters worden gevolgd tot een aangepaste leeftijd van 35 weken, wat de vroegste baby's zijn die uit onze NICU naar huis kunnen worden ontslagen. In het geval dat baby's voorafgaand aan het ontslag worden overgebracht naar een afgelegen NICU, zullen de groeiparameters in het accepterende ziekenhuis verder worden gevolgd. Na een aangepaste leeftijd van 35 weken krijgen baby's moedermelk, indien beschikbaar, of een flesvoeding voor te vroeg geboren baby's.

Gegevensverzameling Naast de hierboven beschreven groeigegevens, worden de demografische basisgegevens van patiënten, klinische kenmerken, voedingsinformatie en NICU-uitkomsten van alle patiënten verzameld. De demografische gegevens en kenmerken omvatten geboortegewicht, zwangerschapsduur, geslacht, ras, aangeboren/geboren status, ontvangst van moederlijke betamethason, wijze van bevalling (vaginale of keizersnede) en Apgar-score na 5 minuten. Voedingsinformatie omvat de dag van de eerste enterale voeding, type eerste enterale voeding (MBM, PDM, combinatie), duur van trofische voedingen (< 20 ml/kg/dag), duur van TPN (dagen), duur van behoefte aan intraveneuze vloeistoffen (dagen), dagen tot volledige enterale voedingen, enterale voeding bij volledige voedingen (MBM, PDM, combinatie), tijd van verrijking van moedermelk (levensdagen) en enterale voeding na 35 weken aangepast voor vroeggeboorte (MBM, PDM, combinatie) . NICU-resultaten omvatten graad III/IV intraventriculaire bloeding (IVH), duur van mechanische ventilatie, surfactanttherapie, gebruik van postnatale steroïden, bronchopulmonale dysplasie (BPD), nosocomiale infectie, spontane darmperforatie (SIP), necrotiserende enterocolitis (NEC), lengte van het verblijf, het aantal bloedtransfusies en de mogelijkheid tot ontslag.

Follow-up Baby's worden gezien in onze NICU Follow-up-kliniek na zes maanden, 15 maanden en 24 maanden, aangepast aan de leeftijd, wat onze huidige zorgstandaard is. Bij deze bezoeken wordt een gezondheidsgeschiedenis verzameld, inclusief ziekenhuisopnames en voeding. Groeiparameters - gewicht, lengte en hoofdomtrek - zullen worden gemeten en er zal een beoordeling van de neurologische ontwikkeling worden uitgevoerd met behulp van de Bayley Scales of Infant and Toddler Development. Ontwikkelingsbeoordelingen worden uitgevoerd door personeel dat blind is voor eerdere voedingsgeschiedenis.

Data & Veiligheid Een onafhankelijke veiligheidscommissie bestaande uit een behandelend neonatoloog (dr. Ellen Bifano) en het melkbankpersoneel zullen elkaar ontmoeten nadat de eerste 20 patiënten zijn ingeschreven en periodiek om de veiligheid tijdens het onderzoek te controleren. Concreet zullen voedingsgerelateerde morbiditeiten zoals NEC worden gevolgd.

Alle onderzoeksgegevens worden verzameld in een elektronische database, die wordt bewaard op een beveiligde, met een wachtwoord beveiligde computer in het afgesloten kantoor van de hoofdonderzoeker op de negende verdieping van het Crouse Hospital. De persoonlijke gezondheidsinformatie van de proefpersonen, waaronder naam, geboortedatum en medische dossiernummers, zal worden gebruikt om proefpersonen te identificeren, en hun onderzoeksinformatie zal deel uitmaken van hun medisch dossier. Bij dit protocol en de aanvraag wordt een kopie van het formulier gegevensverzameling en gegevensanalyse ingediend.