Wczesna rutyna a selektywne wzbogacanie mleka kobiecego u skrajnie wcześniaków

II. TŁO Martwicze zapalenie jelit (NEC) jest poważną chorobą przewodu pokarmowego dotykającą >10% skrajnie wcześniaków ze śmiertelnością do 50%. Patofizjologia jest słabo poznana, ale bierze się pod uwagę niedojrzałość jelit, kolonizację drobnoustrojami, niedotlenienie niedokrwienne i dietę. Stosowanie mleka kobiecego i znormalizowane żywienie to jedyne strategie, które zgodnie z wykazano, że zmniejszają częstość występowania chorób. Od ponad 20 lat nasz OIOM dla noworodków stosuje ustandaryzowany protokół żywienia z naciskiem na mleko matki. W 1995 Crouse stał się licencjonowanym przez stan Nowy Jork bankiem mleka kobiecego, który przyjmuje dawców, którzy urodzili przedwcześnie. Mleko matki przedwcześnie urodzone ma wyraźną przewagę odżywczą nad mlekiem pochodzącym od dawców, którzy urodzili niemowlęta w terminie. W szczególności w mleku kobiecym przedwcześnie urodzonym występuje wyższe stężenie białka i składników mineralnych w porównaniu z mlekiem dojrzałym, które jest zazwyczaj dostępne we wszystkich komercyjnych bankach mleka. Wszystkie skrajnie wcześniaki na naszym OIOM-ie dla wcześniaków otrzymują mleko kobiece - od matki lub od dawczyni. W połączeniu z przestrzeganiem naszego standardowego protokołu żywienia zaowocowało to >90% mniejszą liczbą NEC niż na porównywalnych OIOM-ach dla noworodków. Badacze zgłosili występowanie NEC na poziomie 1% w ciągu ostatnich 6 lat, w porównaniu z częstością 12% wśród trzech innych regionalnych programów okołoporodowych w stanie Nowy Jork (Albany, Rochester i Buffalo).

Chociaż zapobieganie chorobom związanym z karmieniem, takim jak NEC, jest sprawą nadrzędną, wzrost pozostaje problemem u tych skrajnie wcześniaków. Wykazano, że prędkość wzrostu ma znaczący wpływ na wyniki neurorozwojowe w co najmniej jednym badaniu. Wzmacniacze mleka kobiecego są sprzedawane i stosowane w różnym stopniu w celu zwiększenia przyrostu masy ciała u niemowląt z VLBW karmionych mlekiem matki (MBM). Nasz obecny protokół żywienia wymaga „selektywnego” wzbogacania mleka kobiecego za pomocą wzmacniacza pochodzącego z mleka kobiecego (HMDF; Prolact+4 H2MF, Prolacta Bioscience, Morovia, Kalifornia). Naszym kryterium fortyfikacji jest stały przyrost masy ciała <15 g/kg/dzień. Większość innych ośrodków używa fortyfikacji bardziej rutynowo. Wpływ fortyfikacji na choroby związane z karmieniem (np. NEC), jak również wzrost i długoterminowe wyniki są nieznane. Na przykład jedno niedawne badanie z randomizacją obejmowało niemowlęta z grupy wysokiego ryzyka NEC (masa urodzeniowa <1250 g). Wszystkie niemowlęta w tym badaniu były karmione mlekiem własnej matki, ale różniły się rodzajem zastosowanej suplementacji. Niektóre niemowlęta otrzymywały HMDF (Prolacta) i mleko od dawczyń, jeśli mleko matki stało się niedostępne (dieta wyłącznie z mlekiem matki), podczas gdy inne otrzymywały wzmacniacz na bazie mleka krowiego z mlekiem matki i preparatem dla wcześniaków, jeśli mleko matki nie było dostępne (grupa bydła). W grupie otrzymującej wyłączne mleko kobiece niektóre niemowlęta zostały losowo przydzielone do wczesnego wzbogacania (kiedy spożycie mleka wynosiło zaledwie 40 ml/kg/dzień), a niektóre później (kiedy spożycie mleka wynosiło 100 ml/kg/dzień). Podczas gdy częstość występowania NEC zmniejszyła się z 26% dla niemowląt w grupie bydlęcej do 7% w grupie karmionej wyłącznie mlekiem kobiecym, częstość występowania była nadal siedmiokrotnie wyższa niż ta zgłoszona przez nas. Warto również zauważyć, że grupa, która otrzymała wcześniejszą fortyfikację, miała wyższą częstość występowania NEC niż grupa, która otrzymała późniejszą fortyfikację (8% vs 6%). Nie jest jasne, jaką rolę odgrywa wczesna fortyfikacja w patogenezie NEC, ale teoretyczne obawy obejmują wpływ na właściwości obronne żywiciela i osmolalność mleka.

W podsumowaniu:

1. Wyłączne stosowanie mleka kobiecego wiąże się z niższym odsetkiem NEC.
2. Mleko kobiece przedwcześnie urodzone (od matki lub od dawczyń urodzonych przedwcześnie) ma wyraźną przewagę nad mlekiem kobiecym od komercyjnych dawczyń, które pochodzi od matek dojrzałych niemowląt urodzonych o czasie.
3. Sprzyjanie szybszemu wzrostowi wydaje się korzystne, ale rola fortyfikacji w rozwoju NEC i innych chorób jest niejasna, podobnie jak długoterminowe korzyści.

Dlatego celem naszego badania jest porównanie wyłącznej diety wcześniaków z mlekiem kobiecym z rutynową wczesną fortyfikacją z dietą, w której stosuje się fortyfikację selektywnie w przypadku słabego wzrostu.

III. KONKRETNE CELE

1. Porównanie skuteczności wczesnego rutynowego wzbogacania pokarmu kobiecego w porównaniu z selektywnym wzmacnianiem na wzrost wewnątrzszpitalny skrajnie wcześniaków.
2. Porównanie częstości występowania nietolerancji pokarmowej i NEC u skrajnie wcześniaków otrzymujących wczesne rutynowe wzmacnianie z tymi otrzymującymi selektywne wzmacnianie z powodu słabego przyrostu masy ciała.
3. Porównanie wpływu wczesnego rutynowego wzbogacania pokarmu kobiecego vs. selektywnego wzmacniania na wzrost po wypisaniu z OIOM-u do 2 roku życia.
4. Porównanie wpływu wczesnego rutynowego wzbogacania pokarmu kobiecego w porównaniu z selektywnym wzbogacaniem na wyniki neurorozwojowe w wieku 2 lat.

IV. PROJEKT BADANIA

Jest to randomizowane, kontrolowane badanie z udziałem skrajnie wcześniaków, które zostanie przeprowadzone na oddziale intensywnej terapii noworodków szpitala Crouse w Syracuse w stanie Nowy Jork. Badacze zwrócą się do rodziców kwalifikujących się niemowląt w celu uzyskania świadomej zgody przed rozpoczęciem żywienia dojelitowego. Zarejestrowane niemowlęta zostaną następnie losowo podzielone przez personel banku mleka na dwie grupy:

1. Wczesne rutynowe wzbogacanie (RF): HMDF dodawany do mleka kobiecego przedwcześnie urodzonego (matki lub dawczyni) po osiągnięciu dawki 150 ml/kg/dzień.
2. Selektywne wzbogacanie (SF): HMDF dodawany do mleka kobiecego przedwcześnie urodzonego tylko w przypadku przyrostu masy ciała <15 g/kg/dzień po osiągnięciu pełnego karmienia 180 ml/kg/dzień.

Pełną porcję (120 Kcal/kg/dzień) uzyskuje się z mlekiem niewzbogaconym w ilości 180 ml/kg/dzień oraz ze wzbogaconym mlekiem kobiecym w ilości 150 ml/kg/dzień.

Żywienie dojelitowe będzie przygotowywane przez pielęgniarkę przyłóżkową. Głównym wynikiem będzie szybkość wzrostu (g/kg/dzień) po odzyskaniu masy urodzeniowej. Nasze wcześniejsze badanie niemowląt z ELBW w Crouse NICU wykazało średnią prędkość wzrostu 13 ± 2,5 g/kg/dzień. Dwustu uczestników badania odpowiednio wzmocniłoby badanie, aby wykazać różnicę 1 g/kg/dzień między badanymi grupami (α=0,05, β=0,2). W oparciu o poprzednie wskaźniki przyjęć na nasz OIOM dla noworodków, ten zapis można osiągnąć w ciągu 18 miesięcy.

Drugorzędowe wyniki będą obejmować NEC, czas do pełnego karmienia (surogat nietolerancji pokarmowej), inne parametry wzrostu (długość i obwód głowy) oraz wyniki neurorozwojowe w wieku 24 miesięcy, skorygowane o wcześniactwo.

V. WYBÓR PRZEDMIOTÓW Kryteria włączenia: Badanie to obejmie wszystkie skrajnie wcześniaki w wieku ciążowym równym lub mniejszym niż 27 tygodni, które zostały przyjęte na OIOM przed siódmym dniem życia i pierwszym karmieniem dojelitowym.

Kryteria wykluczenia: Niemowlęta z poważnymi wadami wrodzonymi, takimi jak trisomia chromosomów, wrodzona choroba serca, wady ściany brzucha i ciężkie krwotoki śródkomorowe zostaną wykluczone przed włączeniem do badania.

VI. METODY STATYSTYCZNE, ANALIZA I INTERPRETACJA DANYCH Dane parametryczne zostaną przeanalizowane za pomocą testu t-Studenta i przedstawione wraz ze średnimi i odchyleniami standardowymi. Dane nieparametryczne zostaną przeanalizowane za pomocą testu U Manna-Whitneya i przedstawione z medianami i rozstępami międzykwartylowymi (IQR). Dane kategoryczne będą analizowane przy użyciu testu Chi-kwadrat lub dokładnego testu Fischera. Prędkości wzrostu masy zostaną obliczone przy użyciu modelu wykładniczego zatwierdzonego przez Patel i in. od odzyskania masy urodzeniowej do wypisu. Bezwzględne miary wzrostu (waga, długość, obwód głowy) zostaną przeliczone na Z-score za pomocą kalkulatora badawczego (http://www.ucalgary.ca/fenton) w oparciu o parametry z wykresu Fenton Preterm Growth Chart.

Wyniki Z dla parametrów wzrostu po sześciu i 24 miesiącach zostaną obliczone na podstawie danych z wykresów wzrostu Światowej Organizacji Zdrowia (http://www.peditools.org/growthwho/index.php).

VII. PROCEDURY BADANIA Protokół żywienia Zarówno żywienie pozajelitowe, jak i dojelitowe w tym badaniu będą oparte na protokołach od dawna stosowanych na naszym OIOM-ie dla noworodków i opublikowanych. Żywienie pozajelitowe będzie zapewnione w ten sam sposób grupom RF i SF. Całkowite żywienie pozajelitowe (TPN) rozpocznie się w dniu porodu od co najmniej 1 g/kg/dzień białka (Premasol) i będzie zwiększane zgodnie z tolerancją do roztworu standardowego. Standardowy roztwór TPN dostarcza 100 kcal/kg/dzień w 150 ml/kg/dzień i zawiera 18,8 g/kg glukozy, 3 g/kg białka i 2,5-3,0 g/kg lipidów (Intralipid).

Rozpoczęcie żywienia troficznego za pomocą MBM lub mleka od wcześniaków (PDM) rozpocznie się siedem dni po urodzeniu i będzie kontynuowane w dawce 12 ml/kg/dzień przez tydzień w obu grupach. Niemowlęta są karmione przez sondę żołądkową co dwie godziny do osiągnięcia wagi 1250 g, a następnie co trzy godziny.

Po zakończeniu żywienia troficznego zwiększa się spożycie mleka o 15 ml/kg/dzień, zgodnie z tolerancją, do objętości 150 ml/kg/dzień. Niemowlęta z grupy RF będą rozpoczynać podawanie Prolacta HMDF, aby uzyskać mleko o zawartości 24 kcal/oz i utrzymywać spożycie 150 ml/kg/dzień (120 kcal/kg/dzień). Niemowlęta z grupy SF będą otrzymywać mleko matki zwiększone do 180 ml/kg/dzień (120 kcal/kg/dzień) i utrzymane w tej objętości, chyba że konieczne jest wzmocnienie. Jeśli przyrost masy ciała wyniesie <15 g/kg/dzień po tygodniu przyjmowania 180 ml/kg/dzień, w grupie SF rozpocznie się wzbogacanie i zmniejszy się ilość paszy do 150 ml/kg/dzień. Jeśli przyrost masy ciała pozostanie < 15 g/kg/dzień po tygodniu stosowania mleka wzbogaconego w dawce 150 ml/kg/dzień w grupie RF lub SF, spożycie zostanie zwiększone do 165 ml/kg/dzień (132 kcal/kg/dzień). . Żywienie intralipidowe i pozajelitowe zostanie przerwane, gdy żywienie dojelitowe osiągnie odpowiednio 80 i 100 ml/kg/dobę.

Zgodnie z obecnymi standardami opieki na naszym OIOM-ie karmienie zostanie zmniejszone lub zatrzymane z powodu wymiotów, zabarwionych żółcią resztek żołądkowych lub rozdęcia brzucha. Karmienie nie zostanie przyspieszone, jeśli pozostałości z poprzedniego dnia przekroczyły 10% dziennej objętości. Jeśli kanały zostaną zatrzymane, zostaną wznowione bez fortyfikacji; jeśli przed przerwą stosowano fortyfikację, zostanie ona wznowiona, gdy niemowlę toleruje karmy w dawce 150 ml/kg/dzień.

W przypadku transfuzji krwi żywienie zostanie zmodyfikowane zgodnie z naszymi standardami opieki. Karmienie zostanie zmniejszone do 100-120 ml/kg/dzień i zatrzymane zostanie wzbogacanie w obu badanych grupach. Po transfuzji pasze zostaną przyspieszone nawet o 20 ml/kg/dzień. Fortyfikację można wznowić po 24 godzinach od zakończenia transfuzji krwi.

Niemowlęta biorące udział w badaniu będą miały codzienne kontrole wagi, a także cotygodniowe pomiary długości w pozycji leżącej i pomiary obwodu głowy. Te parametry wzrostu będą obserwowane do 35 tygodnia dostosowanego wieku, czyli najwcześniejszego okresu, w którym niemowlęta mogą zostać wypisane do domu z naszego OIOM-u dla noworodków. W przypadku, gdy niemowlęta zostaną przeniesione na oddział intensywnej terapii noworodków przed wypisem, parametry wzrostu będą nadal monitorowane w szpitalu przyjmującym. Po 35 tygodniach dostosowanego wieku niemowlęta będą karmione mlekiem matki, jeśli jest dostępne, lub mieszanką dla wcześniaków.

Gromadzenie danych Oprócz opisanych powyżej danych dotyczących wzrostu, od wszystkich pacjentów będą gromadzone podstawowe dane demograficzne pacjentów, charakterystyka kliniczna, informacje o odżywianiu i wyniki na OIOM-ie dla noworodków. Dane demograficzne i charakterystyka będą obejmować masę urodzeniową, wiek ciążowy, płeć, rasę, status wrodzony/nieurodzony, przyjmowanie betametazonu przez matkę, sposób porodu (pochwowy lub cesarski cięcie) oraz punktację w skali Apgar po 5 minutach. Informacje żywieniowe będą obejmować dzień pierwszego żywienia dojelitowego, rodzaj pierwszego żywienia dojelitowego (MBM, PDM, kombinacja), czas trwania żywienia troficznego (< 20 ml/kg/dzień), czas trwania TPN (dni), czas trwania zapotrzebowania na płyny dożylne (dni), dni do pełnego żywienia dojelitowego, żywienie dojelitowe przy pełnych karmieniach (MBM, PDM, kombinacja), czas wzbogacania mleka kobiecego (dni życia) oraz żywienie dojelitowe w 35. tygodniu z uwzględnieniem wcześniactwa (MBM, PDM, kombinacja) . Wyniki OIOM obejmują krwotok dokomorowy stopnia III/IV (IVH), czas trwania wentylacji mechanicznej, terapię środkami powierzchniowo czynnymi, stosowanie sterydów poporodowych, dysplazję oskrzelowo-płucną (BPD), zakażenie szpitalne, samoistną perforację jelit (SIP), martwicze zapalenie jelit (NEC), długość pobytu, liczbę przetoczeń preparatów krwiopochodnych oraz dyspozycję wypisu.

Niemowlęta kontrolne będą przyjmowane w naszej klinice kontrolnej NICU w wieku sześciu miesięcy, 15 miesięcy i 24 miesięcy, co jest naszym obecnym standardem opieki. Podczas tych wizyt zostanie zebrana historia zdrowia, w tym hospitalizacje i dieta. Zostaną zmierzone parametry wzrostu - waga, długość i obwód głowy - oraz zostanie przeprowadzona ocena neurorozwojowa przy użyciu Bayley Scales of Infant and Toddler Development. Oceny rozwojowe są przeprowadzane przez personel, który nie zna historii wcześniejszego karmienia.

Dane i bezpieczeństwo Niezależny komitet monitorujący bezpieczeństwo złożony z neonatologa prowadzącego (dr. Ellen Bifano) i personel banku mleka spotkają się po zarejestrowaniu pierwszych 20 pacjentów i okresowo w celu monitorowania bezpieczeństwa podczas badania. W szczególności będą monitorowane choroby związane z karmieniem, takie jak NEC.

Wszystkie dane badawcze zostaną zebrane w elektroniczną bazę danych, która będzie przechowywana w bezpiecznym komputerze chronionym hasłem w zamkniętym biurze głównego badacza na dziewiątym piętrze szpitala Crouse. Dane osobowe uczestników badania, w tym imię i nazwisko, data urodzenia i numery dokumentacji medycznej, zostaną wykorzystane do identyfikacji uczestników, a informacje dotyczące ich badania będą częścią ich dokumentacji medycznej. Kopia formularza zbierania danych i formularza analizy danych zostanie przedłożona wraz z niniejszym protokołem i wnioskiem.