Tidlig rutine vs. selektiv forsterkning av menneskemelk hos ekstremt premature spedbarn

II. BAKGRUNN Nekrotiserende enterokolitt (NEC) er en alvorlig gastrointestinal sykdom som rammer >10 % av ekstremt premature spedbarn med en dødelighet på opptil 50 %. Patofysiologien er dårlig forstått, men tarmumodenhet, mikrobiell kolonisering, hypoksisk iskemi og kosthold har alle vært involvert. Bruk av morsmelk og standardisert fôring er de eneste strategiene som konsekvent har vist seg å redusere forekomsten av sykdom. Vår NICU har brukt en standardisert fôringsprotokoll med vekt på morsmelk i over 20 år. I 1995 ble Crouse en NY-statlig lisensiert brystmelkbank, som aksepterer givere som har født for tidlig. Prematur morsmelk har klare ernæringsmessige fordeler fremfor melk hentet fra donorer som har født termin. Spesielt er det en høyere protein- og mineralkonsentrasjon i prematur morsmelk sammenlignet med moden morsmelk, som er det som vanligvis er tilgjengelig i alle kommersielle melkebanker. Alle ekstremt premature spedbarn på vår nyfødte får premature morsmelk - mor eller donor. Kombinert med å følge vår standard fôringsprotokoll, har dette resultert i >90 % mindre NEC enn i sammenlignbare NICUer. Etterforskerne rapporterte en forekomst av NEC på 1 % over en siste 6 års periode, sammenlignet med en forekomst på 12 % blant de tre andre upstate NY regionale perinatale programmene (Albany, Rochester og Buffalo).

Mens forebygging av fôringsrelaterte sykdommer som NEC er avgjørende, er vekst fortsatt en bekymring hos disse ekstremt premature spedbarn. Veksthastighet har vist seg å ha en signifikant effekt på nevroutviklingsresultater i minst én studie. Forsterkere for morsmelk markedsføres og brukes i ulik grad i et forsøk på å øke vektøkningen hos VLBW-spedbarn som får morsmelk (MBM). Vår nåværende fôringsprotokoll krever "selektiv" forsterkning av morsmelk med et forsterkningsmiddel fra morsmelk (HMDF; Prolact+4 H2MF, Prolacta Bioscience, Morovia, CA). Vårt kriterium for forsterkning er vedvarende vektøkning <15 g/kg/dag. De fleste andre sentre bruker befestning mer rutinemessig. Virkningen av befestning på fôringsrelaterte sykeligheter (f.eks. NEC) så vel som vekst og langsiktige utfall er ukjente. For eksempel inkluderte en nylig randomisert studie spedbarn med høy risiko for NEC (fødselsvekt <1250 g). Alle spedbarn i den studien ble matet med sin egen morsmelk, men var forskjellig etter hvilken type kosttilskudd som ble brukt. Noen spedbarn fikk HMDF (Prolacta) og donormorsmelk hvis morsmelk ble utilgjengelig (eksklusiv morsmelkdiett), mens andre fikk et bovinmelkbasert forsterkningsmiddel med morsmelk og prematurmelkerstatning hvis morsmelk ikke var tilgjengelig (storfegruppe). I den eksklusive brystmelkgruppen ble noen spedbarn tilfeldig tildelt til å motta forsterkning tidlig (når melkeinntaket bare var 40 ml/kg/dag) og noen senere (når melkeinntaket var 100 ml/kg/dag). Mens forekomsten av NEC ble redusert fra 26 % for spedbarn i storfegruppen til 7 % for de i den eksklusive brystmelkgruppen , var forekomsten fortsatt syv ganger høyere enn det vi rapporterte. Det er også verdt å merke seg at gruppen som mottok den tidligere befestningen hadde en høyere forekomst av NEC enn gruppen som mottok senere befestning (8 % mot 6 %). Det er uklart hvilken rolle tidlig forsterkning spiller i patogenesen til NEC, men teoretiske bekymringer inkluderer effekter på vertsforsvarsegenskaper og melkosmolalitet.

Oppsummert:

1. Eksklusiv bruk av morsmelk er assosiert med en lavere frekvens av NEC.
2. Prematur morsmelk (mor eller prematur donor) har klare fordeler i forhold til kommersiell donor morsmelk som kommer fra mødre til modne spedbarn.
3. Å fremme raskere vekst virker fordelaktig, men befestningens rolle i utviklingen av NEC og andre sykeligheter er uklar, og det er også de langsiktige fordelene.

Derfor er hensikten med studien vår å sammenligne en eksklusiv diett for tidlig morsmelk ved bruk av rutinemessig tidlig forsterkning med en diett som bruker forsterkning selektivt for dårlig vekst.

III. SPESIFIKKE MÅL

1. For å sammenligne effektiviteten av tidlig rutinemessig ernæringsfortifisering av morsmelk vs. selektiv forsterkning på sykehusvekst hos ekstremt premature spedbarn.
2. For å sammenligne forekomsten av fôringsintoleranse og NEC hos ekstremt premature spedbarn som får tidlig rutinemessig forsterkning, med de som mottar selektiv forsterkning for dårlig vektøkning.
3. For å sammenligne effekten av tidlig rutinemessig ernæringsfortifisering av morsmelk vs. selektiv forsterkning på vekst etter utskrivning fra NICU opp til 2 års alder.
4. For å sammenligne effekten av tidlig rutinemessig ernæringsfortifisering av morsmelk vs. selektiv forsterkning på nevroutviklingsresultater ved 2 års alder.

IV. STUDERE DESIGN

Dette er en randomisert kontrollert studie med ekstremt premature spedbarn, som vil bli utført ved Crouse Hospital NICU i Syracuse, NY. Foreldre til kvalifiserte spedbarn vil bli kontaktet av studieforskere for informert samtykke før initiering av enteral mating. Påmeldte spedbarn vil deretter bli randomisert av melkebankpersonell i to grupper:

1. Tidlig rutinefortifisering (RF): HMDF tilsatt prematur morsmelk (mor eller donor) når fôr på 150 ml/kg/dag er nådd.
2. Selektiv forsterkning (SF): HMDF tilsatt premature morsmelk kun for vektøkning <15 g/kg/d etter full fôring på 180 ml/kg/dag er oppnådd.

Fullfôr (120Kcal/kg/dag) oppnås med ubesatt melk med et volum på 180 ml/kg/dag og med beriket morsmelk med et volum på 150ml/kg/dag.

Enteral mating vil bli forberedt av sykepleieren ved sengekanten. Det primære resultatet vil være veksthastighet (g/kg/dag) etter å ha gjenvunnet fødselsvekten. Vår tidligere studie av ELBW-spedbarn i Crouse NICU, viste en gjennomsnittlig veksthastighet på 13 ± 2,5 g/kg/dag. To hundre studiepersoner ville tilstrekkelig styrke studien til å vise en forskjell på 1 g/kg/dag mellom studiegruppene (α=0,05, β=0,2). Basert på tidligere opptaksrater til vår NICU, kan denne påmeldingen oppnås i løpet av 18 måneder.

Sekundære utfall vil inkludere NEC, tid til full fôring (surrogat for fôringsintoleranse), andre vekstparametre (lengde og hodeomkrets), og nevroutviklingsutfall ved 24 måneders alder, justert for prematuritet.

V. VALG AV EMNE Inklusjonskriterier: Denne studien vil inkludere alle ekstremt premature spedbarn med svangerskapsalder på mindre eller lik 27 uker som er innlagt på NICU før den sjuende levedagen og den første enterale fôringen.

Eksklusjonskriterier: Spedbarn med alvorlige medfødte anomalier som kromosomal trisomi, medfødt hjertesykdom, abdominalveggdefekt vil bli ekskludert og alvorlig intraventrikulær blødning før de går inn i studien.

VI. STATISTISKE METODER, DATAANALYSE OG TOLKNING Parametriske data vil bli analysert ved hjelp av elevens t-test og presentert med gjennomsnitt og standardavvik. Ikke-parametriske data vil bli analysert ved hjelp av Mann-Whitney U-test og presentert med medianer og interkvartilområder (IQR). Kategoriske data vil bli analysert ved å bruke Chi-squared eller Fischers eksakte test. Vektveksthastigheter vil bli beregnet ved hjelp av en eksponentiell modell validert av Patel et al. fra gjenvunnet fødselsvekt til utskrivning. Absolutte mål på vekst (vekt, lengde, hodeomkrets) vil bli konvertert til Z-score ved hjelp av en forskningskalkulator (http://www.ucalgary.ca/fenton) basert på parametere fra Fenton Preterm Growth Chart.

Z-score for vekstparametere ved seks måneder og 24 måneder vil bli beregnet basert på data fra Verdens helseorganisasjons vekstdiagrammer (http://www.peditools.org/growthwho/index.php).

VII. STUDIEPROSEDYRER Fôringsprotokoll Både parenteral ernæring og enteral fôring for denne studien vil være basert på protokoller som lenge har vært brukt i vår NICU og publisert. Parenteral ernæring vil bli gitt til både RF- og SF-gruppene på samme måte. Total parenteral ernæring (TPN) vil startes på fødselsdagen med minst 1 g/kg/dag protein (Premasol) og vil bli avansert som tolerert til en standardløsning. Standard TPN-løsningen leverer 100 kcal/kg/dag i 150 ml/kg/dag, og inneholder 18,8 g/kg glukose, 3 g/kg protein og 2,5-3,0 g/kg lipid (intralipid).

Initiering av trofisk fôring med MBM eller prematur donormelk (PDM) vil bli startet syv dager etter fødselen og fortsettes med 12 ml/kg/dag i en uke i begge grupper. Spedbarn mates med magesonde annenhver time til de når en vekt på 1250 g og deretter hver tredje time.

Etter at trofisk fôring er fullført, økes melkeinntaket med 15 ml/kg/dag som tolerert til et volum på 150 ml/kg/d. Spedbarn i RF-gruppen vil bli startet på Prolacta HMDF for å oppnå melk med 24 kcal/oz og opprettholdes ved et inntak på 150 ml/kg/dag (120 kcal/kg/dag). Spedbarn i SF-gruppen vil få brystmelk økt til 180 ml/kg/dag (120 kcal/kg/dag) og opprettholdes på dette volumet med mindre forsterkning er nødvendig. Hvis vektøkningen er <15 g/kg/dag etter en ukes inntak med 180 ml/kg/dag, vil forsterkning startes i SF-gruppen og fôrene reduseres til 150 ml/kg/dag. Hvis vektøkningen forblir < 15g/kg/dag etter en uke med beriket melk med 150 ml/kg/dag i enten RF- eller SF-gruppen, vil inntaket økes til 165ml/kg/dag (132 kcal/kg/dag) . Intralipid og parenteral ernæring vil bli avbrutt når enteral fôring når henholdsvis 80 og 100 ml/kg/dag.

I henhold til vår NICUs gjeldende standard for pleie, vil matingen reduseres eller stoppes for brekninger, gallefargede magerester eller abdominal distensjon. Fôring vil ikke bli fremskreden dersom forrige dags restmengder oversteg 10 % av dagsvolum. Hvis feeden stoppes, vil de startes på nytt uten forsterking; hvis forsterkning ble brukt før en stans, vil den bli gjenopptatt når spedbarnet tåler mat på 150 ml/kg/dag.

Ved blodoverføring vil matingen bli endret i henhold til vår standard for omsorg. Fôr vil bli kuttet ned til 100-120 ml/kg/dag og forsterkning vil bli stoppet i begge studiegruppene. Etter transfusjonen vil matingen økes med opptil 20 ml/kg/dag. Fortifikasjon kan gjenopptas 24 timer etter at blodoverføringen er fullført.

Spedbarn i studien vil ha daglige vektkontroller, sammen med ukentlige liggende lengdemålinger og hodeomkretsmålinger. Disse vekstparametrene vil bli fulgt inntil 35 ukers justert alder, som er de tidligste spedbarnene som kan skrives ut hjem fra vår NICU. I tilfelle spedbarn overføres til en ekstern intensivavdeling før utskrivning, vil vekstparametere fortsette å bli fulgt på det mottakende sykehuset. Etter 35 ukers justert alder vil spedbarn bli matet morsmelk hvis tilgjengelig eller en premature morsmelkerstatning.

Datainnsamling I tillegg til vekstdataene beskrevet ovenfor, vil baseline pasientdemografi, kliniske karakteristikker, ernæringsinformasjon og NICU-utfall samles inn for alle pasienter. Demografien og karakteristikkene vil inkludere fødselsvekt, svangerskapsalder, kjønn, rase, medfødt/utfødt status, mottak av maternell betametason, leveringsmåte (vaginalt eller keisersnitt) og Apgar-score etter 5 minutter. Ernæringsinformasjon vil inkludere dag for første enteral fôring, type første enteral fôring (MBM, PDM, kombinasjon), varighet av trofisk fôring (< 20 ml/kg/dag), varighet av TPN (dager), varighet av behov for intravenøs væske (dager), dager til full enteral fôring, enteral fôring ved full fôring (MBM, PDM, kombinasjon), tidspunkt for forsterkning av morsmelk (levedager) og enteral fôring ved 35 uker justert for prematuritet (MBM, PDM, kombinasjon) . Nivåutfall vil inkludere grad III/IV intraventrikulær blødning (IVH), varighet av mekanisk ventilasjon, surfaktantbehandling, bruk av postnatale steroider, bronkopulmonal dysplasi (BPD), nosokomial infeksjon, spontan intestinal perforasjon (SIP), nekrotiserende enterokolitt (NEC), lengde av opphold, antall blodprodukttransfusjoner og utflodsdisponering.

Oppfølging Spedbarn vil bli sett på vår NICU oppfølgingsklinikk ved seks måneder, 15 måneder og 24 måneders justert alder, som er vår nåværende standard for omsorg. Ved disse besøkene vil en helsehistorie inkludert sykehusinnleggelser og diett bli samlet inn. Vekstparametere - vekt, lengde og hodeomkrets - vil bli målt og en nevroutviklingsvurdering ved bruk av Bayley Scales of Infant and Toddler Development vil bli administrert. Utviklingsvurderinger utføres av personalet blindet for tidligere fôringshistorie.

Data og sikkerhet En uavhengig sikkerhetsovervåkingskomité sammensatt av en behandlende neonatolog (Dr. Ellen Bifano) og melkebankpersonell vil møtes etter at de første 20 pasientene er registrert og med jevne mellomrom for å overvåke sikkerheten under studien. Nærmere bestemt vil fôringsrelaterte sykdommer som NEC bli fulgt.

Alle studiedata vil bli samlet inn i en elektronisk database, som vil oppbevares i en sikker passordbeskyttet datamaskin i hovedetterforskerens låste kontor i niende etasje på Crouse Hospital. Studiepersonenes personlige helseopplysninger inkludert navn, fødselsdato og journalnummer vil bli brukt til å identifisere forsøkspersoner, og studieinformasjonen deres vil være en del av journalen deres. En kopi av datainnsamlingsskjemaet og dataanalyseskjemaet vil bli sendt inn sammen med denne protokollen og søknaden.