Varhainen rutiini vs. ihmisen maidon selektiivinen lisääminen erittäin keskosilla

II. TAUSTA Nekrotisoiva enterokoliitti (NEC) on vakava maha-suolikanavan sairaus, joka vaikuttaa yli 10 %:iin erittäin keskosista, ja kuolleisuus on jopa 50 %. Patofysiologiaa ymmärretään huonosti, mutta suoliston epäkypsyys, mikrobien kolonisaatio, hypoksinen iskemia ja ruokavalio ovat kaikki osallisia. Äidinmaidon käyttö ja standardoitu ruokinta ovat ainoita strategioita, joiden on johdonmukaisesti osoitettu vähentävän sairauksien ilmaantuvuutta. Meidän NICU on käyttänyt standardoitua ruokintaprotokollaa painottaen äidinmaitoa yli 20 vuoden ajan. Vuonna 1995 Crousesta tuli New Yorkin osavaltion lisensoitu äidinmaitopankki, joka hyväksyy ennenaikaisesti synnyttäneet luovuttajat. Ennenaikaisella rintamaidolla on selkeitä ravitsemuksellisia etuja verrattuna maitoon, joka on saatu synnyttäneiltä imeväisiltä. Erityisesti ennenaikaisessa äidinmaidossa on korkeampi proteiini- ja kivennäisainepitoisuus verrattuna aikuismaitoon, jota on tyypillisesti saatavilla kaikista kaupallisista maitopankeista. Kaikki erittäin keskoset NICU:ssamme saavat ennenaikaista äidinmaitoa - äidin tai luovuttajan. Yhdessä standardinmukaisen ruokintaprotokollamme noudattamisen kanssa tämä on johtanut > 90 % vähemmän NEC:iin kuin vastaavissa NICU:issa. Tutkijat raportoivat NEC:n esiintyvyyden 1 prosentin viimeisten kuuden vuoden aikana verrattuna 12 prosentin esiintyvyyteen kolmen muun New Yorkin osavaltion alueellisen perinataaliohjelman (Albany, Rochester ja Buffalo) joukossa.

Vaikka ruokintaan liittyvien sairastumien, kuten NEC:n, ehkäisy on ensiarvoisen tärkeää, kasvu on edelleen huolenaihe näissä erittäin keskosissa. Kasvunopeudella on osoitettu olevan merkittävä vaikutus hermoston kehityksen tuloksiin ainakin yhdessä tutkimuksessa. Ihmisen maitoa vahvistavia aineita markkinoidaan ja käytetään eri määrin yritettäessä lisätä painonnousua VLBW-vauvoille, joille on ruokittu äidinmaitoa (MBM). Nykyinen ruokintaprotokollamme vaatii "selektiivistä" äidinmaidon täydentämistä äidinmaidosta johdetulla vahvisteella (HMDF; Prolact+4 H2MF, Prolacta Bioscience, Morovia, CA). Lisäyksen kriteerimme on jatkuva painonnousu <15 g/kg/vrk. Useimmat muut keskukset käyttävät linnoituksia rutiininomaisesti. Linnoituksen vaikutus ruokinnassa oleviin sairastuviin (esim. NEC) sekä kasvu ja pidemmän aikavälin tulokset ovat tuntemattomia. Esimerkiksi eräässä äskettäin satunnaistetussa tutkimuksessa oli lapsia, joilla oli suuri riski saada NEC (syntymäpaino <1250 g). Kaikki tuossa tutkimuksessa mukana olleet lapset ruokittiin omalla äidinmaidolla, mutta he erosivat käytetyn lisäravinteen tyypistä. Jotkut vauvat saivat HMDF:ää (Prolactaa) ja luovuttajan maitoa, jos äidinmaitoa ei ollut saatavilla (yksinomainen äidinmaitoruokavalio), kun taas toiset saivat naudanmaitoon perustuvaa lisäainetta, jossa oli äidinmaitoa ja ennenaikaista korviketta, jos äidinmaitoa ei ollut saatavilla (naudan ryhmä). Yksinomaisessa äidinmaitoryhmässä osa pikkulapsista määrättiin satunnaisesti saamaan täydennystä aikaisin (kun maidon saanti oli vain 40 ml/kg/vrk) ja osa myöhemmin (kun maidon saanti oli 100 ml/kg/vrk). Vaikka NEC:n ilmaantuvuus pieneni 26 %:sta nautaryhmän imeväisille 7 %:iin yksinomaan äidinmaitoa saaneilla lapsilla, ilmaantuvuus oli silti seitsemän kertaa suurempi kuin ilmoittamamme. On myös huomattava, että ryhmällä, joka sai aikaisemman linnoituksen, oli suurempi NEC:n ilmaantuvuus kuin ryhmällä, joka sai myöhemmin linnoituksen (8 % vs. 6 %). On epäselvää, mikä rooli varhaisella vahvistamisella on NEC:n patogeneesissä, mutta teoreettiset huolenaiheet sisältävät vaikutukset isäntä-puolustusominaisuuksiin ja maidon osmolaliteettiin.

Yhteenvetona:

1. Äidinmaidon yksinomaiseen käyttöön liittyy alhaisempi NEC-aste.
2. Ennenaikaisella äidinmaidolla (äidin tai keskosen luovuttaja) on selkeitä etuja verrattuna kaupalliseen luovuttajamaitoon, joka tulee aikuisten imeväisten äideiltä.
3. Nopeamman kasvun edistäminen näyttää edulliselta, mutta linnoituksen rooli NEC:n ja muiden sairastumien kehittymisessä on epäselvä, samoin kuin pitkän aikavälin hyödyt.

Siksi tutkimuksemme tarkoituksena on verrata yksinomaista ennenaikaisen äidinmaidon ruokavaliota, jossa käytetään rutiininomaista varhaista täydentämistä, ruokavalioon, jossa täydennystä käytetään valikoivasti huonoon kasvuun.

III. ERITYISET TAVOITTEET

1. Vertaamaan äidinmaidon varhaisen rutiininomaisen ravitsemuslisäyksen ja selektiivisen täydennyksen tehokkuutta sairaalassa tapahtuvaan kasvuun erittäin keskosilla.
2. Vertaamaan ruokinta-intoleranssin ja NEC:n ilmaantuvuutta äärimmäisen keskosilla, jotka saavat varhaista rutiininomaista lisäravintoa, verrattuna niihin, jotka saavat valikoivaa täydennystä huonon painonnousun vuoksi.
3. Vertaa varhaisen rutiininomaisen äidinmaidon ravitsemuslisäyksen vs. selektiivisen täydennyksen vaikutusta kasvuun NICU:sta kotiutuksen jälkeen 2 vuoden ikään asti.
4. Vertaa varhaisen rutiininomaisen äidinmaidon ravitsemuslisäyksen ja selektiivisen täydennyksen vaikutusta hermoston kehitykseen 2 vuoden iässä.

IV. OPINTUSUUNNITTELU

Tämä on satunnaistettu kontrolloitu tutkimus erittäin keskosilla, ja se suoritetaan Crouse Hospital NICU:ssa Syracusessa, NY:ssa. Tutkimustutkijat ottavat yhteyttä kelvollisten imeväisten vanhempiin tietoisen suostumuksen saamiseksi ennen enteraalisen ruokinnan aloittamista. Sen jälkeen maitopankin henkilökunta satunnaistelee ilmoittautuneet imeväiset kahteen ryhmään:

1. Varhainen rutiinirikastus (RF): HMDF lisätään ennenaikaiseen äidinmaitoon (emon tai luovuttajan maitoon), kun saavutetaan 150 ml/kg/vrk rehu.
2. Selektiivinen täydennys (SF): HMDF:ää lisätään ennenaikaiseen äidinmaitoon vain painonnousua varten <15 g/kg/vrk, kun täysi ruokinta on 180 ml/kg/vrk.

Täysravinto (120 kcal/kg/vrk) saavutetaan täydentämättömällä maidolla, jonka tilavuus on 180 ml/kg/vrk ja täysmaidolla, jonka tilavuus on 150 ml/kg/vrk.

Enteraaliset ruokitukset valmistelee vuodehoitaja. Ensisijainen tulos on kasvunopeus (g/kg/vrk) syntymäpainon palautumisen jälkeen. Aikaisempi tutkimuksemme ELBW-vauvoista Crouse NICU:ssa osoitti keskimääräiseksi kasvunopeudeksi 13 ± 2,5 g/kg/vrk. Kaksisataa tutkimuskohdetta antaisivat tutkimukselle riittävästi tehoa osoittamaan eron 1 g/kg/vrk tutkimusryhmien välillä (α=0,05, β = 0,2). Aiempien NICU:n pääsymäärien perusteella tämä ilmoittautuminen voidaan saavuttaa 18 kuukaudessa.

Toissijaisiin tuloksiin kuuluvat NEC, aika täyteen ruokkimiseen (korvike ruokinta-intoleranssille), muut kasvuparametrit (pituus ja pään ympärysmitta) ja hermoston kehitystulokset 24 kuukauden iässä, ennenaikaisuuden mukaan.

V. KOHTEEN VALINTA Sisällyskriteerit: Tämä tutkimus koskee kaikkia erittäin keskosia, joiden raskausikä on alle 27 viikkoa ja jotka on otettu NICU:hun ennen seitsemänteen elinpäivää ja ensimmäistä enteraalista ruokintaa.

Poissulkemiskriteerit: Imeväiset, joilla on vakavia synnynnäisiä poikkeavuuksia, kuten kromosomitrisomia, synnynnäinen sydänsairaus, vatsan seinämän vika, ja vakava kammioveritulppa suljetaan pois ennen tutkimukseen osallistumista.

VI. TILASTOSET MENETELMÄT, TIETOJEN ANALYYSI JA TULKINTA Parametriset tiedot analysoidaan opiskelijan t-testillä ja esitetään keskiarvoineen ja keskihajonnan kanssa. Ei-parametriset tiedot analysoidaan Mann-Whitneyn U-testillä ja esitetään mediaanien ja kvartiilivälien (IQR) kanssa. Kategoriset tiedot analysoidaan käyttämällä Chi-neliötä tai Fischerin tarkkaa testiä. Painon kasvunopeudet lasketaan käyttämällä eksponentiaalista mallia, jonka Patel et al. syntymäpainon palautumisesta kotiutukseen. Absoluuttiset kasvumitat (paino, pituus, pään ympärysmitta) muunnetaan Z-pisteiksi tutkimuslaskimella (http://www.ucalgary.ca/fenton) Fenton Preterm Growth Chart -kaavion parametrien perusteella.

Kuuden kuukauden ja 24 kuukauden kasvuparametrien Z-pisteet lasketaan Maailman terveysjärjestön kasvukaavioiden (http://www.peditools.org/growthwho/index.php) tietojen perusteella.

VII. TUTKIMUSMENETTELYT Ruokintaprotokolla Sekä parenteraalinen ravitsemus että enteraalinen ruokinta tässä tutkimuksessa perustuu protokolliin, joita on käytetty pitkään NICU:ssamme ja julkaistu. Parenteraalista ravintoa tarjotaan sekä RF- että SF-ryhmille samalla tavalla. Täydellinen parenteraalinen ravitsemus (TPN) aloitetaan syntymäpäivänä vähintään 1 g/kg/vrk proteiinilla (Premasol) ja edetään siedetyksi standardiliuokseksi. Standardi TPN-liuos antaa 100 kcal/kg/vrk annoksena 150 ml/kg/vrk ja sisältää 18,8 g/kg glukoosia, 3 g/kg proteiinia ja 2,5-3,0 g/kg lipidiä (Intralipid).

Troofisten ruokien aloittaminen MBM:llä tai ennenaikaisen luovuttajan maidolla (PDM) aloitetaan seitsemän päivää syntymän jälkeen ja sitä jatketaan annoksella 12 ml/kg/vrk viikon ajan molemmissa ryhmissä. Vauvoja ruokitaan mahaletkulla kahden tunnin välein, kunnes ne saavuttavat 1250 g:n painon, ja sen jälkeen kolmen tunnin välein.

Kun troofinen ruokinta on päättynyt, maidon saantia lisätään 15 ml/kg/vrk siedettynä tilavuuteen 150 ml/kg/vrk. RF-ryhmän pikkulapsille aloitetaan Prolacta HMDF, jotta saadaan maitoa 24 kcal/oz, ja saantia pidetään 150 ml/kg/vrk (120 kcal/kg/vrk). SF-ryhmän pikkulapsille äidinmaitoa lisätään 180 ml:aan/kg/vrk (120 kcal/kg/vrk) ja se pidetään tässä tilavuudessa, ellei täydentämistä vaadita. Jos painonnousu on alle 15 g/kg/vrk viikon käytön jälkeen annoksella 180 ml/kg/vrk, SF-ryhmässä aloitetaan täydentäminen ja rehut vähennetään 150 ml/kg/vrk. Jos painonnousu pysyy alle 15 g/kg/vrk viikon lisätyn maidon jälkeen 150 ml/kg/vrk joko RF- tai SF-ryhmissä, saantia nostetaan 165 ml/kg/vrk (132 kcal/kg/vrk) . Intralipidinen ja parenteraalinen ravinto lopetetaan, kun enteraalinen ruokinta saavuttaa 80 ja 100 ml/kg/vrk.

NICU:n nykyisen hoitostandardin mukaan ruokintaa vähennetään tai se lopetetaan oksentamisen, sappivärjäytyneiden mahalaukun jäämien tai vatsan turvotuksen vuoksi. Ruokintaa ei jatketa, jos edellisen päivän jäämät ylittivät 10 % päivittäisestä tilavuudesta. Jos syötteet lopetetaan, ne käynnistetään uudelleen ilman linnoitusta; jos väkevöintiä käytettiin ennen keskeytystä, sitä jatketaan, kun vauva sietää 150 ml/kg/vrk ravintoa.

Verensiirron tapauksessa ruokintaa muutetaan hoitostandardimme mukaisesti. Rehut leikataan 100-120 ml/kg/vrk ja täydentäminen lopetetaan molemmissa tutkimusryhmissä. Transfuusion jälkeen syötteitä lisätään jopa 20 ml/kg/vrk. Vahvistamista voidaan jatkaa 24 tunnin kuluttua verensiirron päättymisestä.

Tutkimuksessa mukana olleille pikkulapsille tehdään päivittäinen painontarkistus sekä viikoittainen makuuasennon pituus ja pään ympärysmitta. Näitä kasvuparametreja seurataan 35 viikon mukaiseen ikään asti, eli aikaisintaan, jolloin vauvat voidaan kotiuttaa NICU:sta. Jos imeväiset siirretään syrjäiseen sairaalaan ennen kotiutusta, kasvuparametreja seurataan edelleen vastaanottavassa sairaalassa. 35 viikon mukautetun iän jälkeen imeväisille ruokitaan äidinmaitoa, jos mahdollista, tai ennenaikaista äidinmaidonkorviketta.

Tiedonkeruu Yllä kuvattujen kasvutietojen lisäksi kaikista potilaista kerätään peruspotilaiden demografiset tiedot, kliiniset ominaisuudet, ravitsemustiedot ja NICU-tulokset. Demografisia tietoja ja ominaisuuksia ovat muun muassa syntymäpaino, raskausikä, sukupuoli, rotu, synnynnäinen/syntynyt tila, äidin betametasonin saanti, synnytystapa (emättimen tai keisarinleikkaus) ja Apgar-pisteet 5 minuutin kohdalla. Ravitsemustietoihin sisältyvät ensimmäisen enteraalisen ruokinnan päivä, ensimmäisen enteraalisen ruokinnan tyyppi (MBM, PDM, yhdistelmä), trofisten ruokien kesto (< 20 ml/kg/vrk), TPN:n kesto (päiviä), suonensisäisten nesteiden tarpeen kesto. (päivät), päivät täyteen enteraaliseen ruokitukseen, enteraalinen ruokinta täydellä ruokinnassa (MBM, PDM, yhdistelmä), äidinmaidon täydentämisen aika (elämänpäivät) ja enteraalinen ruokinta 35 viikon kohdalla ennenaikaisuuden mukaan (MBM, PDM, yhdistelmä) . NICU-tuloksia ovat III/IV-asteen suonensisäinen verenvuoto (IVH), mekaanisen ventilaation kesto, surfaktanttihoito, postnataalisten steroidien käyttö, bronkopulmonaalinen dysplasia (BPD), sairaalainfektio, spontaani suolen perforaatio (SIP), nekrotisoiva enterokoliitti (NEC), pituus oleskelun, verivalmisteensiirtojen lukumäärän ja kotiutusjärjestelyn.

Seurantavauvoja nähdään NICU-seurantaklinikallamme kuuden kuukauden, 15 kuukauden ja 24 kuukauden mukautetussa iässä, mikä on nykyinen hoitostandardimme. Näillä käynneillä kerätään terveyshistoria, mukaan lukien sairaalahoidot ja ruokavalio. Kasvuparametrit - paino, pituus ja pään ympärysmitta - mitataan ja hermoston kehitysarviointi suoritetaan Bayley Scales of Infant and Toddler Development -asteikolla. Kehitysarvioinnit tekee henkilöstö, joka on sokeutunut aikaisempaan ruokintahistoriaan.

Tiedot ja turvallisuus Riippumaton turvallisuusseurantakomitea, joka koostuu hoitavasta neonatologista (Dr. Ellen Bifano) ja maitopankin henkilökunta tapaavat sen jälkeen, kun ensimmäiset 20 potilasta on otettu mukaan, ja säännöllisesti valvomaan turvallisuutta tutkimuksen aikana. Erityisesti ruokitukseen liittyviä sairastumisia, kuten NEC, seurataan.

Kaikki tutkimustiedot kootaan sähköiseen tietokantaan, jota säilytetään suojatussa salasanalla suojatussa tietokoneessa päätutkijan lukitussa toimistossa Crouse Hospitalin yhdeksännessä kerroksessa. Tutkittavien henkilökohtaisia ​​terveystietoja, kuten nimeä, syntymäaikaa ja sairauskertomusnumeroita, käytetään koehenkilöiden tunnistamiseen, ja heidän tutkimustietonsa ovat osa heidän sairauskertomustaan. Tämän pöytäkirjan ja hakemuksen mukana toimitetaan kopio tiedonkeruulomakkeesta ja tietojen analysointilomakkeesta.