Enrichissement précoce du lait maternel par rapport à l'enrichissement sélectif du lait maternel chez les nourrissons extrêmement prématurés

II. CONTEXTE L'entérocolite nécrosante (ENC) est une maladie gastro-intestinale grave affectant > 10 % des nourrissons extrêmement prématurés avec une mortalité pouvant atteindre 50 %. La physiopathologie est mal connue, mais l'immaturité intestinale, la colonisation microbienne, l'ischémie hypoxique et le régime alimentaire ont tous été impliqués. L'utilisation du lait maternel et des tétées standardisées sont les seules stratégies dont il a été démontré de façon constante qu'elles diminuent l'incidence de la maladie. Notre UNSI utilise un protocole d'alimentation standardisé mettant l'accent sur le lait maternel depuis plus de 20 ans. En 1995, Crouse est devenue une banque de lait maternel agréée par l'État de New York, qui accepte les donneuses qui ont accouché avant terme. Le lait maternel prématuré présente des avantages nutritionnels distincts par rapport au lait provenant de donneuses ayant accouché d'enfants nés à terme. En particulier, il y a une concentration plus élevée de protéines et de minéraux dans le lait humain prématuré par rapport au lait à terme mature qui est généralement disponible dans toutes les banques de lait commerciales. Tous les nourrissons extrêmement prématurés de notre UNSI reçoivent du lait humain prématuré - maternel ou de donneur. Combiné avec le respect de notre protocole d'alimentation standard, cela a entraîné > 90 % moins de NEC que dans des USIN comparables. Les enquêteurs ont rapporté une incidence de NEC de 1 % sur une période récente de 6 ans, par rapport à une incidence de 12 % parmi les trois autres programmes périnataux régionaux du nord de l'État de New York (Albany, Rochester et Buffalo).

Alors que la prévention des morbidités liées à l'alimentation telles que l'ECN est primordiale, la croissance reste une préoccupation chez ces nourrissons extrêmement prématurés. Il a été démontré que la vitesse de croissance a un effet significatif sur les résultats neurodéveloppementaux dans au moins une étude. Les fortifiants du lait maternel sont commercialisés et utilisés à des degrés divers dans le but d'augmenter le gain de poids chez les nourrissons TPNF nourris au lait maternel (MBM). Notre protocole d'alimentation actuel appelle à l'enrichissement "sélectif" du lait humain avec un fortifiant dérivé du lait humain (HMDF; Prolact + 4 H2MF, Prolacta Bioscience, Morovia, CA). Notre critère d'enrichissement est un gain de poids soutenu <15 g/kg/jour. La plupart des autres centres utilisent l'enrichissement plus régulièrement. L'impact de l'enrichissement sur les morbidités liées à l'alimentation (par ex. NEC) ainsi que la croissance et les résultats à plus long terme sont inconnus. Par exemple, un essai randomisé récent a inclus des nourrissons à haut risque d'ECN (poids à la naissance <1250 g). Tous les nourrissons de cette étude ont été nourris avec le lait de leur propre mère, mais différaient par le type de supplémentation utilisé. Certains nourrissons recevaient du HMDF (Prolacta) et du lait maternel de donneuse si le lait maternel devenait indisponible (régime exclusif au lait humain), tandis que d'autres recevaient un fortifiant à base de lait bovin avec du lait maternel et du lait maternisé si aucun lait maternel n'était disponible (groupe bovin). Dans le groupe lait humain exclusif, certains nourrissons ont été répartis au hasard pour recevoir un enrichissement précoce (lorsque la consommation de lait n'était que de 40 ml/kg/jour) et d'autres plus tard (lorsque la consommation de lait était de 100 ml/kg/jour). Bien que l'incidence de l'ECN ait été réduite de 26 % pour les nourrissons du groupe bovin à 7 % pour ceux du groupe lait maternel exclusif, l'incidence était encore sept fois supérieure à celle que nous avons rapportée. Il convient également de noter que le groupe ayant reçu l'enrichissement antérieur avait une incidence plus élevée de NEC que le groupe ayant reçu l'enrichissement ultérieur (8 % contre 6 %). Le rôle joué par l'enrichissement précoce dans la pathogenèse de la NEC n'est pas clair, mais les préoccupations théoriques incluent les effets sur les propriétés de défense de l'hôte et l'osmolalité du lait.

En résumé:

1. L'utilisation exclusive de lait maternel est associée à un taux plus faible d'ECN.
2. Le lait maternel prématuré (maternelle ou donneuse prématurée) présente des avantages distincts par rapport au lait maternel de donneuse commerciale provenant de mères de nourrissons nés à terme.
3. Favoriser une croissance plus rapide semble avantageux, mais le rôle de l'enrichissement dans le développement de l'ECN et d'autres morbidités n'est pas clair, tout comme les avantages à long terme.

Par conséquent, le but de notre étude est de comparer un régime exclusif à base de lait maternel prématuré utilisant un enrichissement précoce de routine avec un régime qui utilise l'enrichissement de manière sélective pour une mauvaise croissance.

III. OBJECTIFS SPÉCIFIQUES

1. Comparer l'efficacité de l'enrichissement nutritionnel précoce du lait maternel par rapport à l'enrichissement sélectif sur la croissance à l'hôpital chez les nourrissons extrêmement prématurés.
2. Comparer l'incidence de l'intolérance alimentaire et de l'ECN chez les nourrissons extrêmement prématurés recevant un enrichissement de routine précoce par rapport à ceux recevant un enrichissement sélectif pour une faible prise de poids.
3. Comparer l'effet de l'enrichissement nutritionnel de routine précoce du lait maternel par rapport à l'enrichissement sélectif sur la croissance après la sortie de l'USIN jusqu'à l'âge de 2 ans.
4. Comparer l'effet de l'enrichissement nutritionnel précoce du lait maternel par rapport à l'enrichissement sélectif sur les résultats neurodéveloppementaux à l'âge de 2 ans.

IV. ÉTUDIER LE DESIGN

Il s'agit d'un essai contrôlé randomisé chez des nourrissons extrêmement prématurés, qui sera mené à l'USIN de l'hôpital Crouse à Syracuse, NY. Les parents des nourrissons éligibles seront approchés par les investigateurs de l'étude pour obtenir un consentement éclairé avant le début de l'alimentation entérale. Les nourrissons inscrits seront ensuite randomisés par le personnel de la banque de lait en deux groupes :

1. Enrichissement de routine précoce (RF) : HMDF ajouté au lait humain prématuré (maternel ou donneur) lorsque des rations de 150 ml/kg/jour sont atteintes.
2. Enrichissement sélectif (SF) : HMDF ajouté au lait maternel prématuré uniquement pour un gain de poids <15 g/kg/j après avoir atteint des repas complets de 180 ml/kg/jour.

Une alimentation complète (120Kcal/kg/jour) est obtenue avec du lait non enrichi à un volume de 180 ml/kg/jour et avec du lait humain enrichi à un volume de 150 ml/kg/jour.

Les tétées entérales seront préparées par l'infirmière de chevet. Le critère de jugement principal sera la vitesse de croissance (g/kg/jour) après avoir retrouvé son poids de naissance. Notre étude antérieure sur les nourrissons ELBW à l'USIN Crouse a montré une vitesse de croissance moyenne de 13 ± 2,5 g/kg/jour. Deux cents sujets d'étude alimenteraient suffisamment l'étude pour montrer une différence de 1 g/kg/jour entre les groupes d'étude (α = 0,05, β=0,2). Sur la base des taux d'admission précédents à notre USIN, cette inscription pourrait être réalisée en 18 mois.

Les critères de jugement secondaires incluront la NEC, le délai d'alimentation complète (substitut de l'intolérance alimentaire), d'autres paramètres de croissance (longueur et circonférence de la tête) et les résultats neurodéveloppementaux à l'âge de 24 mois, ajustés pour la prématurité.

V. SÉLECTION DES SUJETS Critères d'inclusion : Cette étude inclura tous les nourrissons extrêmement prématurés dont l'âge gestationnel est inférieur ou égal à 27 semaines qui sont admis à l'USIN avant le septième jour de vie et la première alimentation entérale.

Critères d'exclusion : Les nourrissons présentant des anomalies congénitales graves telles qu'une trisomie chromosomique, une cardiopathie congénitale, une anomalie de la paroi abdominale seront exclus et une hémorragie intraventriculaire grave avant d'entrer dans l'étude.

VI. MÉTHODES STATISTIQUES, ANALYSE ET INTERPRÉTATION DES DONNÉES Les données paramétriques seront analysées à l'aide du test t de Student et présentées avec les moyennes et les écarts types. Les données non paramétriques seront analysées à l'aide du test U de Mann-Whitney et présentées avec des médianes et des intervalles interquartiles (IQR). Les données catégorielles seront analysées à l'aide du test du chi carré ou du test exact de Fischer. Les vitesses de croissance pondérale seront calculées à l'aide d'un modèle exponentiel validé par Patel et al. depuis la reprise du poids de naissance jusqu'à la sortie de l'hôpital. Les mesures absolues de croissance (poids, longueur, circonférence de la tête) seront converties en scores Z à l'aide d'un calculateur de recherche (http://www.ucalgary.ca/fenton) sur la base des paramètres du Fenton Preterm Growth Chart.

Les scores Z pour les paramètres de croissance à six mois et 24 mois seront calculés sur la base des données des courbes de croissance de l'Organisation mondiale de la santé (http://www.peditools.org/growthwho/index.php).

VII. PROCÉDURES DE L'ÉTUDE Protocole d'alimentation La nutrition parentérale et l'alimentation entérale pour cette étude seront basées sur des protocoles utilisés depuis longtemps dans notre USIN et publiés. La nutrition parentérale sera fournie aux groupes RF et SF de la même manière. La nutrition parentérale totale (TPN) sera débutée le jour de la naissance avec au moins 1 g/kg/jour de protéines (Premasol) et sera avancée selon la tolérance à une solution standard. La solution TPN standard délivre 100 kcal/kg/jour dans 150 mL/kg/jour et contient 18,8 g/kg de glucose, 3 g/kg de protéines et 2,5-3,0 g/kg de lipides (Intralipid).

L'initiation des aliments trophiques avec du MBM ou du lait de donneuse prématurée (PDM) commencera sept jours après la naissance et se poursuivra à 12 mL/kg/jour pendant une semaine dans les deux groupes. Les nourrissons sont nourris par gavage gastrique toutes les deux heures jusqu'à atteindre un poids de 1250 g et toutes les trois heures ensuite.

Une fois les tétées trophiques terminées, la consommation de lait est augmentée de 15 ml/kg/jour selon la tolérance jusqu'à un volume de 150 ml/kg/j. Les nourrissons du groupe RF commenceront le Prolacta HMDF pour obtenir un lait de 24 kcal/oz et seront maintenus à un apport de 150 mL/kg/jour (120 kcal/kg/jour). Les nourrissons du groupe SF verront leur lait maternel augmenté à 180 mL/kg/jour (120 kcal/kg/jour) et maintenu à ce volume à moins que l'enrichissement ne soit nécessaire. Si le gain de poids est <15 g/kg/jour après une semaine d'apport à 180 mL/kg/jour, l'enrichissement sera démarré dans le groupe SF et les aliments seront réduits à 150 mL/kg/jour. Si le gain de poids reste < 15 g/kg/jour après une semaine de lait enrichi à 150 ml/kg/jour dans les groupes RF ou SF, l'apport sera augmenté à 165 ml/kg/jour (132 kcal/kg/jour) . La nutrition intralipidique et parentérale sera interrompue lorsque les alimentations entérales atteindront respectivement 80 et 100 mL/kg/jour.

Selon la norme de soins actuelle de notre USIN, les tétées seront diminuées ou arrêtées en cas de vomissements, de résidus gastriques tachés de bile ou de distension abdominale. Les tétées ne seront pas avancées si les résidus de la veille ont dépassé 10 % du volume quotidien. Si les flux sont arrêtés, ils seront redémarrés sans fortification ; si l'enrichissement était utilisé avant l'arrêt, il sera repris une fois que le nourrisson tolérera une alimentation de 150 mL/kg/jour.

Dans le cas d'une transfusion sanguine, les tétées seront modifiées selon notre norme de soins. Les aliments seront réduits à 100-120 mL/kg/jour et l'enrichissement sera arrêté dans les deux groupes d'étude. Après la transfusion, les aliments seront avancés jusqu'à 20 mL/kg/jour. L'enrichissement peut être repris 24 heures après la fin de la transfusion sanguine.

Les nourrissons de l'étude subiront des contrôles de poids quotidiens, ainsi que des mesures hebdomadaires de la longueur en position couchée et des mesures du tour de tête. Ces paramètres de croissance seront suivis jusqu'à l'âge ajusté de 35 semaines, qui est le plus tôt que les nourrissons peuvent être renvoyés à la maison de notre USIN. Dans le cas où les nourrissons sont transférés dans une USIN périphérique avant la sortie, les paramètres de croissance continueront d'être suivis à l'hôpital d'accueil. Après 35 semaines d'âge ajusté, les nourrissons seront nourris au lait maternel s'il est disponible ou à une préparation pour nourrissons prématurés.

Collecte de données En plus des données de croissance décrites ci-dessus, les données démographiques de base des patients, les caractéristiques cliniques, les informations nutritionnelles et les résultats de l'USIN seront collectés pour tous les patients. Les données démographiques et les caractéristiques incluront le poids à la naissance, l'âge gestationnel, le sexe, la race, le statut inné/outborn, la réception de bétaméthasone maternelle, le mode d'accouchement (par voie vaginale ou césarienne) et le score d'Apgar à 5 minutes. Les informations nutritionnelles incluront le jour de la première alimentation entérale, le type de première alimentation entérale (MBM, PDM, combinaison), la durée des alimentations trophiques (< 20 mL/kg/jour), la durée de la TPN (jours), la durée du besoin de liquides intraveineux (jours), jours jusqu'à l'alimentation entérale complète, alimentation entérale à des repas complets (MBM, PDM, combinaison), durée de l'enrichissement du lait maternel (jours de vie) et alimentation entérale à 35 semaines ajustée pour la prématurité (MBM, PDM, combinaison) . Les résultats de l'USIN comprendront l'hémorragie intraventriculaire (IVH) de grade III/IV, la durée de la ventilation mécanique, le traitement par surfactant, l'utilisation de stéroïdes postnatals, la dysplasie bronchopulmonaire (DBP), l'infection nosocomiale, la perforation intestinale spontanée (SIP), l'entérocolite nécrosante (NEC), la longueur de séjour, le nombre de transfusions de produits sanguins et l'état de sortie.

Les nourrissons seront vus dans notre clinique de suivi de l'USIN à l'âge ajusté de six mois, 15 mois et 24 mois, ce qui est notre norme de soins actuelle. Lors de ces visites, un historique de santé comprenant les hospitalisations et le régime alimentaire sera recueilli. Les paramètres de croissance - poids, taille et circonférence de la tête - seront mesurés et une évaluation neurodéveloppementale utilisant les échelles de développement du nourrisson et du tout-petit de Bayley sera administrée. Les évaluations du développement sont menées par le personnel qui ne connaît pas les antécédents alimentaires.

Données et sécurité Un comité indépendant de surveillance de la sécurité composé d'un néonatologiste traitant (Dr. Ellen Bifano) et le personnel de la banque de lait se réuniront après l'inscription des 20 premiers patients et périodiquement pour surveiller la sécurité pendant l'étude. Plus précisément, les morbidités liées à l'alimentation telles que NEC seront suivies.

Toutes les données de l'étude seront compilées dans une base de données électronique, qui sera conservée dans un ordinateur sécurisé protégé par un mot de passe dans le bureau verrouillé du chercheur principal au neuvième étage de l'hôpital Crouse. Les informations personnelles sur la santé des sujets de l'étude, y compris le nom, la date de naissance et les numéros de dossier médical, seront utilisées pour identifier les sujets, et leurs informations sur l'étude feront partie de leur dossier médical. Une copie du formulaire de collecte de données et du formulaire d'analyse des données sera soumise avec le présent protocole et la demande.