Rotina precoce versus fortificação seletiva de leite humano em bebês prematuros extremos

II. ANTECEDENTES A enterocolite necrosante (NEC) é uma doença gastrointestinal grave que afeta >10% dos prematuros extremos com uma mortalidade de até 50%. A fisiopatologia é mal compreendida, mas a imaturidade intestinal, a colonização microbiana, a isquemia hipóxica e a dieta têm sido implicadas. O uso de leite humano e alimentação padronizada são as únicas estratégias que consistentemente demonstraram diminuir a incidência de doenças. Nossa UTIN utiliza um protocolo de alimentação padronizado com ênfase no leite humano há mais de 20 anos. Em 1995, Crouse tornou-se um banco de leite humano licenciado pelo estado de NY, que aceita doadoras que deram à luz prematuros. O leite materno prematuro tem vantagens nutricionais distintas em relação ao leite obtido de doadoras que deram à luz bebês nascidos a termo. Em particular, há uma maior concentração de proteínas e minerais no leite humano prematuro em comparação com o leite maduro, que é o que normalmente está disponível em todos os bancos de leite comerciais. Todos os bebês extremamente prematuros em nossa UTIN recebem leite humano prematuro - materno ou doado. Combinado com seguir nosso protocolo de alimentação padrão, isso resultou em >90% menos NEC do que em UTINs comparáveis. Os investigadores relataram uma incidência de NEC de 1% ao longo de um período recente de 6 anos, em comparação com uma incidência de 12% entre os outros três programas perinatais regionais do norte do estado de NY (Albany, Rochester e Buffalo).

Embora a prevenção de morbidades relacionadas à alimentação, como a ECN, seja fundamental, o crescimento continua sendo uma preocupação nesses bebês extremamente prematuros. A velocidade de crescimento demonstrou ter um efeito significativo nos resultados do neurodesenvolvimento em pelo menos um estudo. Os fortificantes do leite humano são comercializados e usados ​​em vários graus em um esforço para aumentar o ganho de peso em lactentes VLBW alimentados com leite materno (MBM). Nosso protocolo de alimentação atual exige a fortificação "seletiva" do leite humano com um fortificante derivado do leite humano (HMDF; Prolact+4 H2MF, Prolacta Bioscience, Morovia, CA). Nosso critério para fortificação é o ganho de peso sustentado <15 g/kg/dia. A maioria dos outros centros usa fortificação mais rotineiramente. O impacto da fortificação nas morbidades relacionadas à alimentação (por exemplo, NEC), bem como crescimento e resultados de longo prazo são desconhecidos. Por exemplo, um estudo randomizado recente incluiu bebês com alto risco de ECN (peso ao nascer <1.250 g). Todos os bebês nesse estudo foram alimentados com leite de sua própria mãe, mas diferiram no tipo de suplementação usada. Alguns bebês receberam HMDF (Prolacta) e leite humano doado se o leite materno não estivesse disponível (dieta exclusiva com leite humano), enquanto outros receberam um fortificante à base de leite bovino com leite materno e fórmula para prematuros se não houvesse leite materno disponível (grupo bovino). No grupo de leite humano exclusivo, alguns bebês foram designados aleatoriamente para receber fortificação precoce (quando a ingestão de leite era de apenas 40 mL/kg/dia) e alguns mais tarde (quando a ingestão de leite era de 100 mL/kg/dia). Enquanto a incidência de ECN foi reduzida de 26% para lactentes do grupo bovino para 7% para aqueles do grupo de leite humano exclusivo, a incidência ainda foi sete vezes maior do que a relatada por nós. Também digno de nota, o grupo que recebeu a fortificação anterior teve uma incidência maior de ECN do que o grupo que recebeu a fortificação tardia (8% vs 6%). Não está claro qual o papel que a fortificação precoce desempenha na patogênese da ECN, mas as preocupações teóricas incluem os efeitos nas propriedades de defesa do hospedeiro e na osmolalidade do leite.

Resumindo:

1. O uso exclusivo de leite humano está associado a uma menor taxa de ECN.
2. O leite humano prematuro (doador materno ou prematuro) tem vantagens distintas sobre o leite humano doado comercial que vem de mães de bebês nascidos a termo.
3. Promover um crescimento mais rápido parece vantajoso, mas o papel da fortificação no desenvolvimento de ECN e outras morbidades não é claro, assim como os benefícios a longo prazo.

Portanto, o objetivo do nosso estudo é comparar uma dieta exclusiva de leite humano pré-termo usando fortificação precoce de rotina com uma dieta que usa fortificação seletivamente para baixo crescimento.

III. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1. Comparar a eficácia da fortificação nutricional do leite humano de rotina precoce versus a fortificação seletiva no crescimento intra-hospitalar em prematuros extremos.
2. Comparar a incidência de intolerância alimentar e ECN em prematuros extremos recebendo fortificação precoce de rotina versus aqueles recebendo fortificação seletiva para baixo ganho de peso.
3. Comparar o efeito da fortificação nutricional do leite humano de rotina precoce versus fortificação seletiva no crescimento após a alta da UTIN até 2 anos de idade.
4. Comparar o efeito da fortificação nutricional do leite humano de rotina precoce versus a fortificação seletiva nos resultados do neurodesenvolvimento aos 2 anos de idade.

4. DESIGN DE ESTUDO

Este é um estudo controlado randomizado em bebês extremamente prematuros, que será conduzido na UTIN do Crouse Hospital em Syracuse, NY. Os pais de bebês elegíveis serão abordados pelos investigadores do estudo para consentimento informado antes do início da alimentação enteral. As crianças matriculadas serão randomizadas pelo pessoal do banco de leite em dois grupos:

1. Fortificação precoce de rotina (RF): HMDF adicionado ao leite humano pré-termo (materno ou doador) quando a alimentação de 150 mL/kg/dia é atingida.
2. Fortificação seletiva (SF): HMDF adicionado ao leite humano prematuro apenas para ganho de peso <15 g/kg/d após a obtenção de alimentação completa de 180 mL/kg/dia.

A alimentação completa (120Kcal/kg/dia) é obtida com leite não fortificado no volume de 180 ml/kg/dia e com leite humano fortificado no volume de 150ml/kg/dia.

A alimentação enteral será preparada pela enfermeira de cabeceira. O desfecho primário será a velocidade de crescimento (g/kg/dia) após a recuperação do peso ao nascer. Nosso estudo anterior de bebês ELBW na UTIN Crouse mostrou uma velocidade média de crescimento de 13 ± 2,5 g/kg/dia. Duzentos indivíduos do estudo dariam poder adequado ao estudo para mostrar uma diferença de 1 g/kg/dia entre os grupos de estudo (α=0,05, β = 0,2). Com base nas taxas de internação anteriores em nossa UTIN, essa inscrição poderia ser alcançada em 18 meses.

Os resultados secundários incluirão NEC, tempo para alimentação completa (substituto para intolerância alimentar), outros parâmetros de crescimento (comprimento e perímetro cefálico) e resultados de neurodesenvolvimento aos 24 meses de idade, ajustados para prematuridade.

V. SELEÇÃO DO SUJEITO Critérios de inclusão: Este estudo incluirá todos os prematuros extremos com idade gestacional menor ou igual a 27 semanas admitidos na UTIN antes do sétimo dia de vida e da primeira alimentação enteral.

Critérios de exclusão: Bebês com anomalias congênitas graves, como trissomia cromossômica, doença cardíaca congênita, defeito da parede abdominal, e hemorragia intraventricular grave antes de entrar no estudo.

VI. MÉTODOS ESTATÍSTICOS, ANÁLISE DOS DADOS E INTERPRETAÇÃO Os dados paramétricos serão analisados ​​por meio do teste t de Student e apresentados com médias e desvios padrão. Os dados não paramétricos serão analisados ​​por meio do teste U de Mann-Whitney e apresentados com medianas e intervalos interquartis (IQR). Os dados categóricos serão analisados ​​por meio do teste Qui-quadrado ou exato de Fischer. As velocidades de crescimento de peso serão calculadas usando um modelo exponencial validado por Patel et al. desde o ganho de peso ao nascer até a alta. Medidas absolutas de crescimento (peso, comprimento, circunferência da cabeça) serão convertidas em escores Z usando uma calculadora de pesquisa (http://www.ucalgary.ca/fenton) com base nos parâmetros do Fenton Preterm Growth Chart.

Os escores Z para parâmetros de crescimento aos seis meses e 24 meses serão calculados com base nos dados dos gráficos de crescimento da Organização Mundial da Saúde (http://www.peditools.org/growthwho/index.php).

VII. PROCEDIMENTOS DO ESTUDO Protocolo de alimentação Tanto a nutrição parenteral quanto a alimentação enteral para este estudo serão baseadas em protocolos que há muito são usados ​​em nossa UTIN e publicados. A nutrição parenteral será fornecida aos grupos RF e SF da mesma forma. A nutrição parenteral total (NPT) será iniciada no dia do nascimento com pelo menos 1 g/kg/dia de proteína (Premasol) e será avançada conforme tolerado para uma solução padrão. A solução NPT padrão fornece 100 kcal/kg/dia em 150 mL/kg/dia e contém 18,8 g/kg de glicose, 3 g/kg de proteína e 2,5-3,0 g/kg de lipídeos (Intralipid).

O início da alimentação trófica com MBM ou leite de doador prematuro (PDM) será iniciado sete dias após o nascimento e continuado a 12 mL/kg/dia por uma semana em ambos os grupos. Os lactentes são alimentados por gavagem gástrica a cada duas horas até atingirem o peso de 1.250 ge a cada três horas a partir de então.

Depois que as alimentações tróficas são completadas, a ingestão de leite é aumentada em 15 mL/kg/dia, conforme tolerado, para um volume de 150 mL/kg/dia. Os bebês do grupo RF serão iniciados com Prolacta HMDF para obter leite com 24 kcal/oz e mantidos com uma ingestão de 150 mL/kg/dia (120 kcal/kg/dia). Bebês no grupo SF terão leite humano aumentado para 180 mL/kg/dia (120 kcal/kg/dia) e mantido neste volume, a menos que seja necessária fortificação. Se o ganho de peso for <15 g/kg/dia após uma semana de ingestão de 180 mL/kg/dia, a fortificação será iniciada no grupo SF e a alimentação será reduzida para 150 mL/kg/dia. Se o ganho de peso permanecer < 15g/kg/dia após uma semana de leite fortificado a 150 ml/kg/dia nos grupos RF ou SF, a ingestão será aumentada para 165ml/kg/dia (132 kcal/kg/dia) . A nutrição intralipídica e parenteral será descontinuada quando a alimentação enteral atingir 80 e 100 mL/kg/dia, respectivamente.

De acordo com o padrão de atendimento atual de nossa UTIN, a alimentação será diminuída ou interrompida em caso de êmese, resíduos gástricos manchados de bile ou distensão abdominal. As mamadas não serão adiantadas se os resíduos do dia anterior excederem 10% do volume diário. Se os feeds forem interrompidos, eles serão reiniciados sem fortificação; se a fortificação estava sendo usada antes de uma interrupção, ela será retomada assim que a criança tolerar alimentos de 150 mL/kg/dia.

No caso de transfusão de sangue, a alimentação será modificada de acordo com nosso padrão de atendimento. A alimentação será reduzida para 100-120 mL/kg/dia e a fortificação será interrompida em ambos os grupos de estudo. Após a transfusão, a alimentação será avançada em até 20 mL/kg/dia. A fortificação pode ser retomada 24 horas após a conclusão da transfusão de sangue.

Os bebês no estudo terão verificações diárias de peso, juntamente com medições semanais do comprimento reclinado e medições da circunferência da cabeça. Esses parâmetros de crescimento serão seguidos até 35 semanas de idade ajustada, que é o primeiro bebê que pode receber alta de nossa UTIN. Caso os bebês sejam transferidos para uma UTIN periférica antes da alta, os parâmetros de crescimento continuarão a ser acompanhados no hospital que os aceitar. Após 35 semanas de idade ajustada, os bebês serão alimentados com leite materno, se disponível, ou uma fórmula infantil para prematuros.

Coleta de dados Além dos dados de crescimento descritos acima, dados demográficos basais dos pacientes, características clínicas, informações nutricionais e resultados da UTIN serão coletados de todos os pacientes. Os dados demográficos e as características incluirão peso ao nascer, idade gestacional, sexo, raça, estado congênito/externo, recebimento de betametasona materna, tipo de parto (vaginal ou cesariana) e pontuação de Apgar em 5 minutos. As informações nutricionais incluirão o dia da primeira alimentação enteral, tipo de primeira alimentação enteral (MBM, PDM, combinação), duração das alimentações tróficas (< 20 mL/kg/dia), duração da NPT (dias), duração da necessidade de fluidos intravenosos (dias), dias para alimentação enteral completa, alimentação enteral em alimentação completa (MBM, PDM, combinação), tempo de fortificação do leite humano (dias de vida) e alimentação enteral em 35 semanas ajustada para prematuridade (MBM, PDM, combinação) . Os resultados da UTIN incluirão hemorragia intraventricular (IVH) grau III/IV, duração da ventilação mecânica, terapia com surfactante, uso de esteróides pós-natal, displasia broncopulmonar (DBP), infecção nosocomial, perfuração intestinal espontânea (SIP), enterocolite necrotizante (NEC), comprimento de permanência, número de transfusões de hemoderivados e disposição de alta.

Acompanhamento Os bebês serão vistos em nossa clínica de acompanhamento da UTIN aos seis meses, 15 meses e 24 meses de idade ajustada, que é nosso padrão atual de atendimento. Nessas visitas, será coletado um histórico de saúde, incluindo hospitalizações e dieta. Parâmetros de crescimento - peso, comprimento e circunferência da cabeça - serão medidos e uma avaliação do neurodesenvolvimento usando as Escalas Bayley de Desenvolvimento Infantil e Infantil será administrada. As avaliações de desenvolvimento são conduzidas por funcionários cegos para o histórico de alimentação anterior.

Dados e segurança Um comitê independente de monitoramento de segurança composto por um neonatologista responsável (Dr. Ellen Bifano) e o pessoal do banco de leite se reunirão após a inclusão dos primeiros 20 pacientes e periodicamente para monitorar a segurança durante o estudo. Especificamente, as morbidades relacionadas à alimentação, como NEC, serão acompanhadas.

Todos os dados do estudo serão compilados em um banco de dados eletrônico, que será mantido em um computador seguro protegido por senha no escritório trancado do investigador principal no nono andar do Crouse Hospital. As informações pessoais de saúde dos sujeitos do estudo, incluindo nome, data de nascimento e números de registros médicos, serão usadas para identificar os sujeitos, e suas informações do estudo farão parte de seus registros médicos. Uma cópia do formulário de coleta de dados e do formulário de análise de dados será enviada junto com este protocolo e inscrição.