Tidlig rutine vs. selektiv mælkebefæstelse hos ekstremt præmature spædbørn

II. BAGGRUND Nekrotiserende enterocolitis (NEC) er en alvorlig gastrointestinal sygdom, der rammer >10 % af ekstremt præmature spædbørn med en dødelighed på op til 50 %. Patofysiologien er dårligt forstået, men tarmens umodenhed, mikrobiel kolonisering, hypoxisk iskæmi og diæt har alle været impliceret. Brug af modermælk og standardiseret fodring er de eneste strategier, der konsekvent har vist sig at reducere forekomsten af ​​sygdom. Vores NICU har brugt en standardiseret fodringsprotokol med vægt på modermælk i over 20 år. I 1995 blev Crouse en NY-statslicenseret modermælksbank, som accepterer donorer, der har født for tidligt. Præmatur modermælk har tydelige ernæringsmæssige fordele i forhold til mælk fra donorer, der har født børn. Især er der en højere protein- og mineralkoncentration i præmature modermælk sammenlignet med moden terminmælk, hvilket er det, der typisk er tilgængeligt i alle kommercielle mælkebanker. Alle ekstremt præmature spædbørn på vores NICU modtager præmature modermælk - moder eller donor. Kombineret med at følge vores standardfodringsprotokol har dette resulteret i >90 % mindre NEC end i sammenlignelige NICU'er. Efterforskerne rapporterede en forekomst af NEC på 1% over en seneste 6-års periode sammenlignet med en forekomst på 12% blandt de tre andre upstate NY regionale perinatale programmer (Albany, Rochester og Buffalo).

Mens forebyggelse af fodringsrelaterede sygdomme som NEC er altafgørende, er vækst fortsat et problem hos disse ekstremt præmature spædbørn. Væksthastighed har vist sig at have en signifikant effekt på neuroudviklingsresultater i mindst én undersøgelse. Forstærkere til modermælk markedsføres og bruges i forskellige grader i et forsøg på at øge vægtforøgelsen hos VLBW-spædbørn, der fodres modermælk (MBM). Vores nuværende fodringsprotokol kræver "selektiv" berigelse af modermælk med et forstærker fra human mælk (HMDF; Prolact+4 H2MF, Prolacta Bioscience, Morovia, CA). Vores kriterium for berigelse er vedvarende vægtøgning <15 g/kg/dag. De fleste andre centre bruger befæstning mere rutinemæssigt. Virkningen af ​​berigelse på fodringsrelaterede sygdomme (f.eks. NEC) såvel som vækst og langsigtede resultater er ukendte. For eksempel omfattede et nyligt randomiseret forsøg spædbørn med høj risiko for NEC (fødselsvægt <1250 g). Alle spædbørn i denne undersøgelse blev fodret med deres egen modermælk, men var forskellige afhængigt af den anvendte type tilskud. Nogle spædbørn modtog HMDF (Prolacta) og donormodermælk, hvis modermælk blev utilgængelig (eksklusiv modermælksdiæt), mens andre modtog et bovint mælkebaseret forstærker med modermælk og præmature modermælk, hvis der ikke var modermælk tilgængelig (bovin gruppe). I den eksklusive modermælksgruppe blev nogle spædbørn tilfældigt tildelt til at modtage berigelse tidligt (når mælkeindtaget kun var 40 ml/kg/dag) og nogle senere (når mælkeindtaget var 100 ml/kg/dag). Mens forekomsten af ​​NEC blev reduceret fra 26 % for spædbørn i kvæggruppen til 7 % for dem i den eksklusive humane mælkegruppe, var forekomsten stadig syv gange højere end den, vi rapporterede. Det skal også bemærkes, at gruppen, der modtog den tidligere befæstning, havde en højere forekomst af NEC end den gruppe, der modtog senere befæstelse (8 % mod 6 %). Det er uklart, hvilken rolle tidlig befæstning spiller i patogenesen af ​​NEC, men teoretiske bekymringer omfatter virkninger på værtsforsvarsegenskaber og mælkeosmolalitet.

Sammenfattende:

1. Eksklusiv brug af modermælk er forbundet med en lavere NEC-rate.
2. Præmatur modermælk (moder eller præmatur donor) har klare fordele i forhold til kommerciel donormodermælk, der kommer fra mødre til modne spædbørn.
3. Fremme af hurtigere vækst synes fordelagtigt, men befæstningens rolle i udviklingen af ​​NEC og andre sygdomme er uklar, ligesom de langsigtede fordele er det.

Derfor er formålet med vores undersøgelse at sammenligne en eksklusiv diæt for præmature modermælk ved hjælp af rutinemæssig tidlig berigelse med en diæt, der bruger berigelse selektivt til dårlig vækst.

III. SPECIFIKKE MÅL

1. At sammenligne effektiviteten af ​​tidlig rutinemæssig ernæringsberigelse af modermælk versus selektiv berigelse på hospitalsvækst hos ekstremt præmature spædbørn.
2. At sammenligne forekomsten af ​​fodringsintolerance og NEC hos ekstremt præmature spædbørn, der modtager tidlig rutinemæssig befæstelse, med dem, der får selektiv befæstelse for dårlig vægtøgning.
3. At sammenligne effekten af ​​tidlig rutinemæssig ernæringsberigelse af human mælk vs. selektiv berigelse på vækst efter udskrivelse fra NICU op til 2 års alderen.
4. At sammenligne virkningen af ​​tidlig rutinemæssig ernæringsberigelse af human mælk vs. selektiv berigelse på neuroudviklingsresultater ved 2 års alderen.

IV. STUDERE DESIGN

Dette er et randomiseret kontrolleret forsøg med ekstremt præmature spædbørn, som vil blive udført på Crouse Hospital NICU i Syracuse, NY. Forældre til berettigede spædbørn vil blive kontaktet af undersøgelsesforskere for at få informeret samtykke forud for påbegyndelse af enteral fodring. Tilmeldte spædbørn vil derefter blive randomiseret af mælkebankpersonale i to grupper:

1. Tidlig rutineforstærkning (RF): HMDF tilsat præmature modermælk (moder eller donor), når fodring på 150 ml/kg/dag er nået.
2. Selektiv forstærkning (SF): HMDF tilsættes kun til præmature modermælk for vægtøgning <15 g/kg/d efter fuldfoder på 180 ml/kg/dag er opnået.

Fuldfoder (120Kcal/kg/dag) opnås med uberiget mælk med et volumen på 180 ml/kg/dag og med beriget modermælk med et volumen på 150ml/kg/dag.

Enteral fodring vil blive forberedt af sengesygeplejersken. Det primære resultat vil være væksthastighed (g/kg/dag) efter genvundet fødselsvægt. Vores tidligere undersøgelse af ELBW-spædbørn i Crouse NICU viste en gennemsnitlig væksthastighed på 13 ± 2,5 g/kg/dag. To hundrede forsøgspersoner ville tilstrækkeligt styrke undersøgelsen til at vise en forskel på 1 g/kg/dag mellem undersøgelsesgrupperne (α=0,05, β=0,2). Baseret på tidligere optagelsesrater til vores NICU kan denne tilmelding opnås på 18 måneder.

Sekundære resultater vil omfatte NEC, tid til fuld fodring (surrogat for fodringsintolerance), andre vækstparametre (længde og hovedomkreds) og neuroudviklingsresultater ved 24 måneders alderen, justeret for præmaturitet.

V. UDVÆLGELSE AF EMNE Inklusionskriterier: Denne undersøgelse vil omfatte alle ekstremt præmature spædbørn med en gestationsalder på mindre eller lig med 27 uger, som er indlagt på NICU før den 7. levedag og den første enterale fodring.

Eksklusionskriterier: Spædbørn med alvorlige medfødte anomalier såsom kromosomal trisomi, medfødt hjertesygdom, abdominal vægdefekt vil blive udelukket og alvorlig intraventrikulær blødning, før de går ind i undersøgelsen.

VI. STATISTISKE METODER, DATAANALYSE OG FORTOLKNING Parametriske data vil blive analyseret ved hjælp af elevens t-test og præsenteret med middelværdier og standardafvigelser. Ikke-parametriske data vil blive analyseret ved hjælp af Mann-Whitney U-testen og præsenteret med medianer og interkvartilintervaller (IQR). Kategoriske data vil blive analyseret ved hjælp af Chi-squared eller Fischers eksakte test. Vægt væksthastigheder vil blive beregnet ved hjælp af en eksponentiel model valideret af Patel et al. fra genvundet fødselsvægt til udskrivelse. Absolutte mål for vækst (vægt, længde, hovedomkreds) vil blive konverteret til Z-score ved hjælp af en forskningsberegner (http://www.ucalgary.ca/fenton) baseret på parametre fra Fenton Preterm Growth Chart.

Z-score for vækstparametre ved seks måneder og 24 måneder vil blive beregnet baseret på data fra Verdenssundhedsorganisationens vækstdiagrammer (http://www.peditools.org/growthwho/index.php).

VII. STUDIEPROCEDURER Fodringsprotokol Både parenteral ernæring og enteral ernæring til denne undersøgelse vil være baseret på protokoller, der længe har været brugt i vores NICU og offentliggjort. Parenteral ernæring vil blive leveret til både RF- og SF-grupperne på samme måde. Total parenteral ernæring (TPN) vil blive startet på fødslen med mindst 1 g/kg/dag protein (Premasol) og vil blive avanceret som tolereret til en standardopløsning. Standard-TPN-opløsningen leverer 100 kcal/kg/dag i 150 ml/kg/dag og indeholder 18,8 g/kg glukose, 3 g/kg protein og 2,5-3,0 g/kg lipid (intralipid).

Påbegyndelse af trofisk fodring med MBM eller præterm donormælk (PDM) vil blive påbegyndt syv dage efter fødslen og fortsættes med 12 ml/kg/dag i en uge i begge grupper. Spædbørn fodres med mavesonde hver anden time, indtil de når en vægt på 1250 g og derefter hver tredje time.

Efter at trofisk fodring er afsluttet, øges mælkeindtaget med 15 ml/kg/dag som tolereret til et volumen på 150 ml/kg/d. Spædbørn i RF-gruppen vil blive startet på Prolacta HMDF for at opnå mælk med 24 kcal/oz og holdes ved et indtag på 150 ml/kg/dag (120 kcal/kg/dag). Spædbørn i SF-gruppen vil få øget modermælk til 180 ml/kg/dag (120 kcal/kg/dag) og bibeholdt på dette volumen, medmindre berigelse er påkrævet. Hvis vægtforøgelsen er <15 g/kg/dag efter en uges indtagelse ved 180 ml/kg/dag, startes berigelse i SF-gruppen, og foderet vil blive reduceret til 150 mL/kg/dag. Hvis vægtøgningen forbliver < 15g/kg/dag efter en uges beriget mælk med 150 ml/kg/dag i enten RF- eller SF-gruppen, vil indtaget blive øget til 165ml/kg/dag (132 kcal/kg/dag) . Intralipid og parenteral ernæring vil blive afbrudt, når enteral fodring når henholdsvis 80 og 100 ml/kg/dag.

I henhold til vores NICU's nuværende standard for pleje, vil fodring blive reduceret eller stoppet for opkastning, galdefarvede gastriske rester eller abdominal udspilning. Fodring vil ikke blive fremrykket, hvis den foregående dags rester oversteg 10 % af den daglige mængde. Hvis fodringerne stoppes, vil de blive genstartet uden befæstelse; hvis forstærkning blev brugt før et stop, vil det blive genoptaget, når spædbarnet tolererer foder på 150 ml/kg/dag.

I tilfælde af en blodtransfusion vil fodring blive ændret i henhold til vores standard for pleje. Foder vil blive skåret ned til 100-120 ml/kg/dag, og berigelse vil blive stoppet i begge undersøgelsesgrupper. Efter transfusionen øges fodringerne med op til 20 ml/kg/dag. Befæstelsen kan genoptages 24 timer efter, at blodtransfusionen er afsluttet.

Spædbørn i undersøgelsen vil have daglig vægtkontrol sammen med ugentlige liggende længdemålinger og hovedomkredsmålinger. Disse vækstparametre vil blive fulgt indtil 35 ugers justeret alder, hvilket er de tidligste spædbørn, der kan udskrives hjem fra vores NICU. I tilfælde af at spædbørn overføres til en yderliggende NICU før udskrivelse, vil vækstparametrene fortsat følges på det modtagende hospital. Efter 35 ugers justeret alder vil spædbørn blive fodret modermælk, hvis den er tilgængelig, eller en præmature modermælkserstatning.

Dataindsamling Ud over vækstdataene beskrevet ovenfor, vil baseline patientdemografi, kliniske karakteristika, ernæringsoplysninger og NICU-resultater blive indsamlet på alle patienter. Demografien og karakteristika vil omfatte fødselsvægt, svangerskabsalder, køn, race, medfødt/udfødt status, modtagelse af maternel betamethason, leveringsmåde (vaginalt eller kejsersnit) og Apgar-score efter 5 minutter. Ernæringsoplysninger vil omfatte dag for første enteral fodring, type første enteral fodring (MBM, PDM, kombination), varighed af trofisk fodring (< 20 ml/kg/dag), varighed af TPN (dage), varighed af behovet for intravenøse væsker (dage), dage til fuld enteral fodring, enteral fodring ved fuld fodring (MBM, PDM, kombination), tidspunkt for berigelse af modermælk (levedage) og enteral fodring ved 35 uger justeret for præmaturitet (MBM, PDM, kombination) . NICU-resultater vil omfatte grad III/IV intraventrikulær blødning (IVH), varighed af mekanisk ventilation, overfladeaktivt terapi, brug af postnatale steroider, bronkopulmonal dysplasi (BPD), nosokomial infektion, spontan intestinal perforation (SIP), nekrotiserende enterocolitis (NEC), længde af ophold, antal blodprodukttransfusioner og udledningsdisposition.

Opfølgning Spædbørn vil blive set i vores NICU-opfølgningsklinik ved seks måneder, 15 måneder og 24 måneders justeret alder, som er vores nuværende standard for pleje. Ved disse besøg vil der blive indsamlet en helbredshistorie inklusive hospitalsindlæggelser og diæt. Vækstparametre - vægt, længde og hovedomkreds - vil blive målt, og en neuroudviklingsvurdering ved hjælp af Bayley Scales of Infant and Toddler Development vil blive administreret. Udviklingsvurderinger udføres af personale, der er blindet over for tidligere fodringshistorie.

Data og sikkerhed Et uafhængigt sikkerhedsovervågningsudvalg bestående af en behandlende neonatolog (Dr. Ellen Bifano) og mælkebankens personale vil mødes, efter at de første 20 patienter er indskrevet og med jævne mellemrum for at overvåge sikkerheden under undersøgelsen. Specifikt vil fodringsrelaterede sygdomme som NEC blive fulgt.

Alle undersøgelsesdata vil blive samlet i en elektronisk database, som vil blive opbevaret på en sikker adgangskodebeskyttet computer i hovedefterforskerens aflåste kontor på niende sal på Crouse Hospital. Undersøgelsespersonernes personlige helbredsoplysninger, herunder navn, fødselsdato og journalnumre, vil blive brugt til at identificere forsøgspersoner, og deres undersøgelsesoplysninger vil være en del af deres journal. En kopi af dataindsamlingsformularen og dataanalyseformularen vil blive indsendt sammen med denne protokol og ansøgning.