筋層浸潤性膀胱がんに対するカボザンチニブとアテゾリズマBの併用に関する研究 (ABATE)

包含基準:

• 登録前に、書面によるインフォームド コンセントおよび個人の健康情報の公開に関する HIPAA 承認。 注: HIPAA 承認は、インフォームド コンセントに含めるか、個別に取得することができます。
• -同意時の年齢が18歳以上。
• -登録前28日以内のECOGパフォーマンスステータス≤2。
• -組織学的または細胞学的に確認された膀胱の筋肉浸潤性尿路上皮がん。 組織学的筋層浸潤を伴わない前立腺間質への浸潤性尿路上皮がんは許容されます。
• 可能であれば、アーカイブ組織が必要です。 組織はスクリーニング時に識別され、登録後、Cycle 3 Day 1 の前に出荷される必要があります。 保存組織が利用できない場合、再生検は必要なく、被験者は依然として適格である可能性があります。 アーカイブ組織は、登録前の 60 日以内に取得されている必要があります。
• 尿路上皮がんが主な構成要素 (50% 以上) である必要があります。 注: 神経内分泌の分化は許可されていません。
• 臨床病期 T2-T4aN0/xM0 疾患。
• 局所進行性または転移性疾患の臨床的または放射線学的証拠はありません。
• -外科医によって評価された根治的膀胱切除術の医学的に適切な候補。

• 患者はシスプラチンに禁忌があるか、シスプラチンベースのネオアジュバント化学療法を拒否する必要があります。 -シスプラチンに対する絶対的または相対的禁忌。登録前28日以内に次の1つ以上として定義されます（CTCAE v5によるグレーディング）：

  • クレアチニンクリアランス < 60 mL/分 (Cockcroft-Gault式を使用してクレアチニンクリアランスを計算します)
  • グレード2以上の難聴
  • グレード2以上の神経障害
• -登録から4週間未満の放射線療法なし。 注: 膀胱への事前の放射線療法は許可されていません。
• -以前の治療に関連する毒性からのベースラインまたはグレード1以下のCTCAE v5への回復。
• 登録時に少なくとも12週間の平均余命が必要です。

• 以下の表で定義されているように、適切な臓器機能を示します。 すべてのスクリーニングラボは、登録前の 28 日以内に取得する必要があります。 詳細については、プロトコルを参照してください。

  • 白血球数≧2500/mm3（≧2.5GI/L）
  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥1.5 GI/L) G-CSF なし
  • 血小板数（Plt）≧100,000/mm3（≧100 GI/L）輸血なし
  • ヘモグロビン (Hgb) ≥ 9 g/dL (輸血の可能性あり)
  • -Cockcroft-Gaultフォーミュラごとに計算されたクレアチニンクリアランス≧30 mL /分
  • 尿タンパク/クレアチニン比 (UPCR) 血尿がない場合は 2 mg/mg 以下、血尿が認められた場合は 3.5 mg/mg 以下
  • カルシウムまたはイオン化カルシウム;カルシウム <12 mg/dL または補正血清カルシウム < ULN またはイオン化カルシウム <1.5 mmol/L
  • -ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）;文書化されている場合、ギルバート症候群のビリルビンはULNの3倍以下でなければなりません
  • アルブミン≧2.8g/dl。
  • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5×ULN
  • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5×ULN
  • アルカリホスファターゼ ≤ 2.5 x ULN
  • 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT); -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.3×ULN（治療的抗凝固療法を受けていない被験者にのみ適用されます。治療的抗凝固療法を受けている被験者は、安定した用量でなければなりません）
• -登録から4週間未満の放射線療法なし。 注: 膀胱への事前の放射線療法は許可されていません。
• -以前の治療に関連する毒性からのベースラインまたはグレード1以下のCTCAE v5への回復。
• 登録時に少なくとも12週間の平均余命が必要です。
• -スクリーニング時のHIV検査が陰性;注: スクリーニングで HIV 検査が陽性の患者は、抗レトロ ウイルス療法で安定しており、CD4 数が 200/μL 以上で、ウイルス量が検出できない場合に適格です。
• -スクリーニング時の全B型肝炎コア抗体（HBcAb）検査が陰性、または全HBcAb検査が陽性で、その後スクリーニング時のB型肝炎ウイルス（HBV）DNA検査が陰性。 HBV DNA検査は、総HBcAb検査が陽性の患者に対してのみ実施されます。
• -スクリーニング時の総C型肝炎コア抗体（HCcAb）検査が陰性、またはスクリーニング時の総HCcAb検査が陽性で、その後C型肝炎ウイルス（HCV）DNA検査が陰性。 HCV DNA検査は、総HCcAb検査が陽性の患者に対してのみ実施されます。
• -出産の可能性のある女性は、登録前の30日以内に尿または血清妊娠検査が陰性でなければなりません。 注: 女性は、外科的に無菌である (子宮摘出術、両側卵管結紮、または両側卵巣摘出術を受けている) か、少なくとも 12 か月連続して自然に閉経後でない限り、出産の可能性があると見なされます。
• 出産の可能性のある女性および男性は、インフォームドコンセントの時点（女性）または治療開始時（男性）から治療中止後5か月（150日）まで、異性間性交を控えるか、2つの効果的な避妊方法を使用する意思がある必要があります. 2 つの避妊法は、2 つのバリア法、またはバリア法とホルモン法で構成できます。 男性は精子を提供してはならず、女性は上記の期間、母乳で育てたり、母乳を保存したりしないでください.
• -登録医師またはプロトコル被指名者によって決定されるように、被験者が研究の全期間にわたって研究手順を理解し、遵守する能力。

除外基準:

• -カボザンチニブによる前治療。
• -研究者の評価による研究治療の開始前4週間以内の重度の感染。 例としては、感染の合併症、菌血症、重度の肺炎、または患者の安全に影響を与える可能性のある活動性感染による入院が含まれます。
• -研究治療の開始前2週間以内の治療用経口またはIV抗生物質による治療。 予防的抗生物質（例えば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）を受けている患者は、研究に適格です。
• -全身療法を必要とする活動性感染症。
• 活動性結核。
• -幹細胞または固形臓器移植の既往歴。
• -試験治療の開始前4週間以内の弱毒化生ワクチンによる治療、または試験中または試験薬の最後の投与後5か月以内にそのようなワクチンの必要性が予想される。
• -妊娠中または授乳中（注：母親が研究で治療を受けている間、将来の使用のために母乳を保存することはできません）.
• -登録前30日以内の治験薬による治療。
• -治療を必要とする活動性および/または進行性の既知の追加の悪性腫瘍;例外には、基底細胞または扁平上皮皮膚がん、in situ 子宮頸がん、患者が現在完全寛解している適切に治療されたステージ I または II のがん、または被験者が少なくとも 5 年間無病である他のがんが含まれます。 積極的な監視プログラムを受けている、または決定的な治療を受けることを計画している限局性前立腺癌の患者も適格です。
• -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴。 注: 試験治療製剤の成分に対する以前に特定されたアレルギーまたは過敏症、またはモノクローナル抗体に対する重度の注入関連反応の病歴は除外されます。 ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題のある被験者も除外されます。
• -チャイニーズハムスター卵巣細胞またはアテゾリズマブまたはカボザンチニブ製剤の成分で生成されたバイオ医薬品に対する既知の過敏症またはアレルギー。

• 特に明記されていない限り、次のものによる前処理は禁止されています。

  • -CD137アゴニストまたは抗CTLA-4、抗PD-1、および抗PD-L1治療用抗体を含む免疫チェックポイント遮断療法による以前の治療または全身化学療法（非筋肉浸潤性疾患に対する以前の膀胱内導入免疫療法は許可されています）。
  • -試験治療の初回投与前2週間以内のあらゆるタイプの小分子キナーゼ阻害剤。
  • -あらゆる種類の細胞毒性、生物学的またはその他の全身性抗がん療法の受領 研究治療の最初の投与前の4週間以内。
• -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤性肺炎、特発性肺炎、または胸部画像のスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠。

• 次のような重大な心血管疾患：

  • -ニューヨーク心臓協会うっ血性心不全クラスII以上。
  • -登録から3か月以内の心筋梗塞、不安定狭心症または不安定な不整脈。
  • -登録後3か月以内の脳卒中またはTIAの病歴。
  • -登録から6か月以内の他の臨床的に重要な動脈血管疾患（例： 外科的修復を必要とする大動脈瘤または最近の末梢動脈血栓症）。 -C1D1の7日以上前に適切に治療された静脈血栓塞栓症の以前の病歴 治療用抗凝固薬の安定した用量は許可されています。
  • 既知の冠動脈疾患、上記の基準を満たさないうっ血性心不全、または左心室駆出率が 50% 未満の被験者は、必要に応じて心臓専門医と相談して、治療する医師の意見で最適化された安定した医療レジメンを使用する必要があります。
• コントロールされていない胸水、心膜液、または腹水があり、定期的なドレナージ処置が必要な場合 (月に 1 回またはそれ以上)。 留置カテーテル (PleurX など) を使用している患者は許可されます。
• 軟髄膜疾患の病歴。
• コントロールされていない腫瘍関連の痛み。 鎮痛剤を必要とする患者は、研究登録時に安定したレジメンでなければなりません。
• 治験薬の使用を禁忌とする他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見は、結果の解釈に影響を与える可能性があり、患者を治療合併症のリスクが高くなる可能性があります。

アテゾリズマブ固有の除外基準

• -サイクル1の1日目前の6週間または薬物の5半減期のいずれか短い方以内の全身免疫刺激剤（IFN、インターロイキン[IL]-2を含むがこれらに限定されない）による治療。
• -全身性コルチコステロイドまたは他の全身性免疫抑制薬（プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子を含むがこれらに限定されない）による治療 サイクル1の1日目前の2週間以内、または試験中に全身免疫抑制薬の予想される要件（急性、低用量、全身免疫抑制薬（例えば、吐き気のためのデキサメタゾンの1回投与）を受けた被験者が登録される場合があります）。吸入コルチコステロイドの使用、生理的代替グルココルチコイド（すなわち、副腎不全用）およびミネラルコルチコイド（副腎不全用のフルドロコルチゾンなど）の用量が許可されています。 プレドニゾン 10 mg または同等用量のステロイドの使用も許可されます。

• -重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、多発血管炎を伴う肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、血管炎、または糸球体腎炎。 例外は次のとおりです。

  • 安定した用量の甲状腺置換ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴のある被験者は、この研究に適格である可能性があります。
  • バセドウ病。
  • インスリンレジメンの安定した用量で制御されたI型糖尿病の被験者は、この研究に適格である可能性があります。
  • セリアック病の病歴のある被験者は、食事で管理されている場合、適格である可能性があります。
  • -全身治療を必要としない皮膚疾患（白斑、乾癬、または脱毛症など）。
  • 外部トリガーがなければ再発しないと予想される状態。

カボザンチニブ - 特定の除外基準

• 被験者は、以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患または最近の疾患を有する：

  --心血管障害:

  • -最適な降圧治療にもかかわらず、持続血圧（BP）> 140 mm Hg収縮期または> 90 mm Hg拡張期として定義される制御されていない高血圧。
  • torsades de pointesのその他の危険因子の病歴（QT延長症候群など）

• 穿孔または瘻孔形成のリスクが高いものを含む胃腸（GI）障害：

  • -被験者は、胃腸管に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（クローン病など）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎、膵管または総胆管の急性閉塞の証拠を有する、または胃の出口の閉塞。
  • -初回投与前6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。 注: 最初の投与の前に、腹腔内膿瘍が完全に治癒していることを確認する必要があります。
  • 腹腔穿刺または最近の外科的処置によって説明されない腹部の自由空気の証拠。
• -吐血、または小さじ0.5杯（2.5 ml）を超える赤血球の喀血、または初回投与前12週間以内のその他の重大な出血（例、肺出血）の病歴。
• -キャビテーション肺病変または既知の気管内または気管支内疾患の症状。
• 主要な血管に浸潤または包囲する病変。

• -安全な研究参加を妨げるその他の臨床的に重要な障害。

  • 治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折。
  • 非代償性/症候性甲状腺機能低下症。
  • -中等度から重度の肝障害（Child-Pugh BまたはC）。
• -C1D1の2週間前に大手術（例、胃腸手術）。 大手術および小手術（単純切除、抜歯など）による完全な創傷治癒が、治療前に行われている必要があります。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません
• 既知のQTcFが500ミリ秒を超える被験者の場合、フリデリシア式（QTcF）によって計算された補正QT間隔は、心電図（ECG）あたり> 500ミリ秒 研究治療の最初の投与前の14日以内。 注: 単一の ECG が絶対値 > 500 ms の QTcF を示している場合、最初の ECG の後 30 分以内に約 3 分間隔で 2 つの追加の ECG を実行する必要があり、これら 3 つの連続した QTcF の結果の平均が使用されます。適格性を決定します。
• -出血素因または重大な凝固障害の証拠（治療的抗凝固療法がない場合）。

• クマリン剤（例、ワルファリン）、直接トロンビン阻害剤（例、ダビガトラン）、直接第Xa因子阻害剤ベトリキサバン、または血小板阻害剤（例、クロピドグレル）による併用抗凝固療法。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

  • 心臓保護のための低用量アスピリン (該当する地域のガイドラインによる) は許可されています。
  • 低用量の低分子量ヘパリン (LMWH) は許可されています。 抗凝固剤の予防的使用は許可されています。
  • 臨床的に重大な出血性合併症のない研究治療の最初の投与前に少なくとも1週間安定した用量の抗凝固薬を投与されている既知の脳転移のない被験者におけるLMWHまたは直接第Xa因子阻害剤リバロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンによる抗凝固薬の治療用量抗凝固レジメンまたは腫瘍。
• -治験責任医師の裁量による血栓に関連する制御されていない肉眼的血尿。
• 丸薬を飲み込めない