Étude du CAbozantinib en association avec l'AtezolizumaB pour le cancer de la vessie envahissant les muscles (ABATE)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé avant l'inscription. REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou obtenue séparément.
• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
• Statut de performance ECOG ≤ 2 dans les 28 jours précédant l'enregistrement.
• Carcinome urothélial invasif musculaire de la vessie confirmé histologiquement ou cytologiquement. Le carcinome urothélial envahissant le stroma prostatique sans envahissement musculaire histologique est autorisé.
• Des documents d'archives sont requis, s'ils sont disponibles. Le tissu doit être identifié lors de la sélection et expédié après l'enregistrement, avant le cycle 3 jour 1. Si les tissus d'archives ne sont pas disponibles, une nouvelle biopsie n'est pas nécessaire et le sujet peut toujours être éligible. Les tissus d'archives doivent avoir été obtenus dans les 60 jours précédant l'enregistrement.
• Le carcinome urothélial doit être le composant prédominant (≥ 50%). REMARQUE : Toute différenciation neuroendocrine n'est pas autorisée.
• Stade clinique de la maladie T2-T4aN0/xM0.
• Aucune preuve clinique ou radiographique d'une maladie localement avancée ou métastatique.
• Candidat médicalement approprié pour la cystectomie radicale tel qu'évalué par le chirurgien.

• Les patients doivent présenter une contre-indication au cisplatine ou refuser une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine. Contre-indication absolue ou relative au cisplatine, définie comme un ou plusieurs des éléments suivants dans les 28 jours précédant l'enregistrement (Classement selon CTCAE v5) :

  • Clairance de la créatinine < 60 ml/min (la formule de Cockcroft-Gault sera utilisée pour calculer la clairance de la créatinine)
  • Perte auditive de grade ≥ 2
  • Neuropathie de grade ≥ 2
• Pas de radiothérapie < 4 semaines d'inscription. REMARQUE : une radiothérapie préalable de la vessie n'est pas autorisée.
• Rétablissement à la ligne de base ou ≤ Grade 1 CTCAE v5 des toxicités liées à tout traitement antérieur.
• Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines lors de l'inscription.

• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau ci-dessous. Tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 28 jours précédant l'inscription. Voir le protocole pour plus de détails.

  • Nombre de globules blancs ≥ 2500/mm3 (≥2,5 GI/L)
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥1,5 GI/L) sans G-CSF
  • Numération plaquettaire (Plt) ≥ 100 000/mm3 (≥100 GI/L) sans transfusion
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL (peut être transfusé)
  • Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault
  • Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) ≤ 2 mg/mg si pas d'hématurie et ≤ 3,5 mg/mg si hématurie notée
  • Calcium ou calcium ionisé ; Calcium <12 mg/dL ou calcium sérique corrigé < LSN ou calcium ionisé <1,5 mmol/L
  • Bilirubine ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; si le syndrome de Gilbert est documenté, la bilirubine doit être ≤ 3 x LSN
  • Albumine ≥ 2,8 g/dl.
  • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN
  • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN
  • Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN
  • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT); Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,3 × LSN (s'applique uniquement aux sujets ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique ; les sujets recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable)
• Pas de radiothérapie < 4 semaines d'inscription. REMARQUE : une radiothérapie préalable de la vessie n'est pas autorisée.
• Rétablissement à la ligne de base ou ≤ Grade 1 CTCAE v5 des toxicités liées à tout traitement antérieur.
• Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines lors de l'inscription.
• Test VIH négatif lors du dépistage ; REMARQUE : les patients dont le test de dépistage du VIH est positif au moment du dépistage sont éligibles à condition qu'ils soient stables sous traitement antirétroviral, qu'ils aient un nombre de CD4 ≥ 200/µL et qu'ils aient une charge virale indétectable.
• Test d'anticorps anti-hépatite B total négatif (HBcAb) lors du dépistage, ou test HBcAb total positif suivi d'un test ADN négatif du virus de l'hépatite B (VHB) lors du dépistage. Le test ADN VHB ne sera effectué que pour les patients qui ont un test HBcAb total positif.
• Test négatif des anticorps totaux de l'hépatite C (HCcAb) lors du dépistage, ou test positif des HCcAb totaux suivi d'un test ADN négatif du virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage. Le test ADN du VHC ne sera effectué que pour les patients qui ont un test HCcAb total positif.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 30 jours précédant l'inscription. REMARQUE : Les femmes sont considérées comme en âge de procréer à moins qu'elles ne soient chirurgicalement stériles (ont subi une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale) ou qu'elles soient naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent être disposés à s'abstenir de rapports hétérosexuels ou à utiliser 2 formes de méthodes de contraception efficaces à partir du moment du consentement éclairé (femmes) ou du début du traitement (hommes) jusqu'à 5 mois (150 jours) après l'arrêt du traitement . Les deux méthodes de contraception peuvent être composées de deux méthodes barrières, ou d'une méthode barrière plus une méthode hormonale. Les hommes ne doivent pas donner de sperme et les femmes ne doivent pas allaiter ou conserver le lait maternel pendant la période indiquée ci-dessus.
• Comme déterminé par le médecin recruteur ou la personne désignée par le protocole, la capacité du sujet à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude pendant toute la durée de l'étude.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par cabozantinib.
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude selon l'évaluation de l'investigateur. Les exemples incluent l'hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave, ou toute infection active qui pourrait avoir un impact sur la sécurité des patients.
• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Tuberculose active.
• Antécédents de greffe de cellules souches ou d'organes solides.
• Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant l'étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude.
• Enceinte ou allaitante (REMARQUE : le lait maternel ne peut pas être conservé pour une utilisation future pendant que la mère est traitée dans le cadre de l'étude).
• Traitement avec tout médicament expérimental dans les 30 jours précédant l'enregistrement.
• Malignité supplémentaire connue qui est active et/ou progressive nécessitant un traitement ; les exceptions incluent le cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde, le cancer du col de l'utérus in situ, un cancer de stade I ou II traité de manière adéquate pour lequel le patient est actuellement en rémission complète, ou un autre cancer pour lequel le sujet n'a pas eu de maladie depuis au moins cinq ans. Les patients atteints d'un cancer localisé de la prostate qui sont suivis par un programme de surveillance active OU qui envisagent de suivre un traitement définitif sont également éligibles.
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion. REMARQUE : Les allergies ou hypersensibilités aux composants des formulations de traitement à l'étude précédemment identifiées ou les antécédents de réactions graves liées à la perfusion aux anticorps monoclonaux sont exclus. Les sujets présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, le déficit en lactase de Lapp ou la malabsorption du glucose et du galactose sont également exclus.
• Hypersensibilité ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab ou de cabozantinib.

• Le traitement préalable avec ce qui suit est interdit sauf indication contraire :

  • Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1 ou une chimiothérapie systémique (une immunothérapie par induction intravésicale antérieure pour les maladies non invasives musculaires est autorisée).
  • Tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
  • - Réception de tout type de traitement anticancéreux systémique cytotoxique, biologique ou autre dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par imagerie thoracique.

• Maladie cardiovasculaire grave, telle que :

  • Insuffisance cardiaque congestive de classe II ou supérieure de la New York Heart Association.
  • Infarctus du myocarde, angor instable ou arythmies instables dans les 3 mois suivant l'inscription.
  • Antécédents d'AVC ou d'AIT dans les 3 mois suivant l'inscription.
  • Autre maladie vasculaire artérielle cliniquement significative dans les 6 mois suivant l'inscription (par ex. anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente). Des antécédents de thromboembolie veineuse traitée de manière adéquate> 7 jours avant C1D1 sous dose stable d'anticoagulation thérapeutique sont autorisés.
  • Les sujets atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % doivent suivre un régime médical stable et optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue le cas échéant.
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment). Les patients avec des cathéters à demeure (par exemple, PleurX) sont autorisés.
• Antécédents de maladie leptoméningée.
• Douleur liée à la tumeur incontrôlée. Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude.
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement.

Critères d'exclusion spécifiques à l'atezolizumab

• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les IFN, l'interleukine [IL]-2) dans les 6 semaines ou cinq demi-vies du médicament, selon la plus courte, avant le cycle 1 jour 1.
• Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant le cycle 1 jour 1, ou besoin anticipé de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'essai (les sujets qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits). L'utilisation de corticostéroïdes inhalés, remplacement physiologique des doses de glucocorticoïdes (c'est-à-dire pour l'insuffisance surrénalienne) et de minéralocorticoïdes (par exemple la fludrocortisone pour l'insuffisance surrénalienne) sont autorisées. L'utilisation de prednisone 10 mg ou d'une dose équivalente de stéroïdes est également autorisée.

• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des anti-phospholipides, granulomatose avec polyangéite, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite. Les exceptions incluent :

  • Les sujets ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles pour cette étude.
  • Maladie de Graves.
  • Les sujets atteints de diabète de type I contrôlé sous insuline à dose stable peuvent être éligibles pour cette étude.
  • Les sujets ayant des antécédents de maladie cœliaque peuvent être éligibles s'ils sont contrôlés par un régime alimentaire.
  • Affections cutanées (par exemple, vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique.
  • Les conditions ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe.

Cabozantinib - Critères d'exclusion spécifiques

• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  --Troubles cardiovasculaires :

  • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.
  • Antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes (par exemple, syndrome du QT long)

• Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

  • Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, d'obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique.
  • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose. REMARQUE : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose.
  • Preuve d'air libre abdominal non expliquée par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente.
• Hématémèse, ou hémoptysie de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose.
• Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique.
• Lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins.

• Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

  • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
  • Hypothyroïdie non compensée/symptomatique.
  • Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
• Chirurgie majeure (p. ex. chirurgie gastro-intestinale) dans les 2 semaines précédant C1D1. La cicatrisation complète d'une chirurgie majeure et d'une chirurgie mineure (p. ex., excision simple, extraction dentaire) doit avoir eu lieu avant le traitement. Les sujets présentant des complications en cours cliniquement pertinentes d'une chirurgie antérieure ne sont pas éligibles
• Pour les sujets avec QTcF connu > 500 ms, intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. REMARQUE : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité.
• Signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique).

• Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (p. ex., warfarine), des inhibiteurs directs de la thrombine (p. ex., dabigatran), un inhibiteur direct du facteur Xa, le betrixaban ou des inhibiteurs plaquettaires (p. ex., clopidogrel). Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  • L'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) est autorisée.
  • Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose sont autorisées. L'utilisation prophylactique d'anticoagulants est autorisée.
  • Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez des sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation ou la tumeur.
• Hématurie macroscopique non contrôlée associée à des caillots à la discrétion de l'investigateur.
• Incapacité à avaler des pilules