Studie van CAbozantinib in combinatie met AtezolizumaB voor spierinvasieve blaaskanker (ABATE)

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie voorafgaand aan registratie. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
• Leeftijd ≥18 jaar op het moment van toestemming.
• ECOG-prestatiestatus van ≤ 2 binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie.
• Histologisch of cytologisch bevestigd spierinvasief urotheelcarcinoom van de blaas. Urotheelcarcinoom dat het prostaatstroma binnendringt zonder histologische spierinvasie is toegestaan.
• Archiefmateriaal is vereist, indien beschikbaar. Het weefsel moet bij de screening worden geïdentificeerd en na registratie worden verzonden, vóór dag 1 van cyclus 3. Als archiefweefsel niet beschikbaar is, is een herhaalde biopsie niet vereist en komt de proefpersoon mogelijk nog steeds in aanmerking. Archiefmateriaal moet binnen 60 dagen voorafgaand aan de registratie zijn verkregen.
• Urotheelcarcinoom moet de overheersende component zijn (≥ 50%). OPMERKING: Elke neuro-endocriene differentiatie is niet toegestaan.
• Klinisch stadium T2-T4aN0/xM0-ziekte.
• Geen klinisch of radiografisch bewijs voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte.
• Medisch geschikte kandidaat voor radicale cystectomie zoals beoordeeld door chirurg.

• Patiënten moeten een contra-indicatie hebben voor cisplatine of weigeren op cisplatine gebaseerde neoadjuvante chemotherapie. Absolute of relatieve contra-indicatie voor cisplatine, gedefinieerd als een of meer van de volgende binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie (Grading volgens CTCAE v5):

  • Creatinineklaring < 60 ml/min (de formule van Cockcroft-Gault wordt gebruikt om de creatinineklaring te berekenen)
  • Graad ≥ 2 gehoorverlies
  • Graad ≥ 2 neuropathie
• Geen bestraling < 4 weken aanmelding. OPMERKING: voorafgaande bestraling van de blaas is niet toegestaan.
• Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v5 van toxiciteit gerelateerd aan een eerdere behandeling.
• Moet bij inschrijving een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken.

• Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in de onderstaande tabel. Alle screeningslabs moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie worden verkregen. Zie protocol voor meer details.

  • Aantal witte bloedcellen ≥ 2500/mm3 (≥2,5 GI/L)
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥1,5 GI/L) zonder G-CSF
  • Aantal bloedplaatjes (Plt) ≥ 100.000/mm3 (≥100 GI/L) zonder transfusie
  • Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dL (kan worden getransfundeerd)
  • Berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min volgens Cockcroft-Gault-formule
  • Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) ≤ 2 mg/mg als er geen hematurie is en ≤ 3,5 mg/mg als hematurie is opgemerkt
  • Calcium of geïoniseerd calcium; Calcium <12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium < ULN of geïoniseerd calcium <1,5 mmol/L
  • Bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN); bij gedocumenteerd syndroom van Gilbert moet bilirubine ≤ 3 x ULN zijn
  • Albumine ≥ 2,8 g/dl.
  • Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN
  • Alanine-aminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN
  • Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT); Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,3 × ULN (Geldt alleen voor proefpersonen die geen therapeutische antistolling krijgen; proefpersonen die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis krijgen)
• Geen bestraling < 4 weken aanmelding. OPMERKING: voorafgaande bestraling van de blaas is niet toegestaan.
• Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v5 van toxiciteit gerelateerd aan een eerdere behandeling.
• Moet bij inschrijving een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken.
• Negatieve hiv-test bij screening; OPMERKING: patiënten met een positieve hiv-test bij screening komen in aanmerking op voorwaarde dat ze stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4-telling van ≥200/µL hebben en een niet-detecteerbare virale lading hebben.
• Negatieve totale hepatitis B-kernantilichaamtest (HBcAb) bij screening, of positieve totale HBcAb-test gevolgd door een negatieve hepatitis B-virus (HBV) DNA-test bij screening. De HBV DNA-test wordt alleen uitgevoerd bij patiënten met een positieve totale HBcAb-test.
• Negatieve totale hepatitis C-kernantilichaamtest (HCcAb) bij screening, of positieve totale HCcAb-test gevolgd door een negatieve hepatitis C-virus (HCV) DNA-test bij screening. De HCV-DNA-test wordt alleen uitgevoerd voor patiënten met een positieve totale HCcAb-test.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 30 dagen voorafgaand aan de registratie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest ondergaan. OPMERKING: Vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze chirurgisch steriel zijn (een hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan) of ze van nature postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten bereid zijn af te zien van heteroseksuele omgang of om 2 vormen van effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming (vrouwen) of aanvang van de behandeling (mannen) tot 5 maanden (150 dagen) na stopzetting van de behandeling . De twee anticonceptiemethoden kunnen bestaan ​​uit twee barrièremethoden of een barrièremethode plus een hormonale methode. Mannen mogen geen sperma doneren en vrouwen mogen geen borstvoeding geven of moedermelk bewaren gedurende de hierboven beschreven periode.
• Zoals bepaald door de inschrijvende arts of door het protocol aangewezen persoon, het vermogen van de proefpersoon om de onderzoeksprocedures gedurende de gehele duur van het onderzoek te begrijpen en na te leven.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met cabozantinib.
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling volgens de beoordeling van de onderzoeker. Voorbeelden hiervan zijn ziekenhuisopname voor complicaties van een infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking, of een actieve infectie die de veiligheid van de patiënt kan beïnvloeden.
• Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.
• Actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Actieve tuberculose.
• Voorgeschiedenis van stamcel- of solide orgaantransplantatie.
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens de studie of binnen 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Zwanger of borstvoeding (LET OP: moedermelk kan niet worden bewaard voor toekomstig gebruik terwijl de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld).
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan de registratie.
• Bekende aanvullende maligniteit die actief en/of progressief is en behandeling vereist; uitzonderingen zijn onder meer basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhalskanker, adequaat behandelde kanker in stadium I of II waarvan de patiënt momenteel in volledige remissie is, of andere kanker waarvoor de patiënt al ten minste vijf jaar ziektevrij is. Patiënten met gelokaliseerde prostaatkanker die ofwel worden gevolgd door een actief surveillanceprogramma OF van plan zijn een definitieve behandeling te ondergaan, komen ook in aanmerking.
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten. OPMERKING: Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen of voorgeschiedenis van ernstige infusiegerelateerde reacties op monoklonale antilichamen zijn uitgesloten. Personen met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie zijn eveneens uitgesloten.
• Bekende overgevoeligheid of allergie voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de formulering van atezolizumab of cabozantinib.

• Voorafgaande behandeling met het volgende is verboden, tenzij anders vermeld:

  • Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen of systemische chemotherapie (eerdere intravesicale inductie-immunotherapie voor niet-spierinvasieve ziekte is toegestaan).
  • Elk type kinaseremmer met een klein molecuul binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
  • Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van thoraxbeeldvorming.

• Aanzienlijke hart- en vaatziekten, zoals:

  • Congestief hartfalen klasse II of hoger van de New York Heart Association.
  • Myocardinfarct, onstabiele angina pectoris of onstabiele aritmieën binnen 3 maanden na inschrijving.
  • Geschiedenis van een beroerte of TIA binnen 3 maanden na inschrijving.
  • Andere klinisch significante arteriële vasculaire aandoeningen binnen 6 maanden na inschrijving (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist of recente perifere arteriële trombose). Voorgeschiedenis van adequaat behandelde veneuze trombo-embolie > 7 dagen voorafgaand aan C1D1 op een stabiele dosis therapeutische anticoagulantia is toegestaan.
  • Proefpersonen met een bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of een linkerventrikelejectiefractie < 50% moeten een stabiel medisch regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelend arts, indien van toepassing in overleg met een cardioloog.
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker). Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan.
• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte.
• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn. Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen.
• Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of kunnen ertoe leiden dat de patiënt een hoog risico loopt op behandelingscomplicaties.

Atezolizumab-specifieke uitsluitingscriteria

• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot IFN's, interleukine [IL]-2) binnen 6 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee korter is, voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
• Behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor [anti-TNF]) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1, of verwachte behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie tijdens het onderzoek (proefpersonen die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen worden ingeschreven). Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden, fysiologische vervanging doses glucocorticoïden (d.w.z. voor bijnierinsufficiëntie) en mineralocorticoïden (bv. fludrocortison voor bijnierinsufficiëntie) zijn toegestaan. Het gebruik van prednison 10 mg of equivalente dosis steroïden is ook toegestaan.

• Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, granulomatose met polyangiitis, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis. Uitzonderingen zijn onder meer:

  • Proefpersonen met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon krijgen, kunnen in aanmerking komen voor dit onderzoek.
  • Ziekte van Graves.
  • Proefpersonen met gecontroleerde Type I diabetes mellitus op een stabiele dosis insulineregime kunnen in aanmerking komen voor deze studie.
  • Proefpersonen met een voorgeschiedenis van coeliakie kunnen in aanmerking komen als ze onder controle worden gehouden met een dieet.
  • Huidaandoeningen (bijv. vitiligo, psoriasis of alopecia) waarvoor geen systemische behandeling nodig is.
  • Condities die naar verwachting niet zullen terugkeren als er geen externe trigger is.

Cabozantinib - Specifieke uitsluitingscriteria

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  --Cardiovasculaire aandoeningen:

  • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.
  • Geschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. Lang QT-syndroom)

• Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

  • De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, een actieve maagzweer, een inflammatoire darmaandoening (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of de ductus choledochus, of obstructie van de maaguitgang.
  • Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis. OPMERKING: Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet vóór de eerste dosis worden bevestigd.
  • Bewijs van vrije lucht in de buik, niet verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep.
• Hematemesis, of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloedingen (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis.
• Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte.
• Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten.

• Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan.

  • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
  • Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie.
  • Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).
• Grote operatie (bijv. GI-operatie) binnen 2 weken vóór C1D1. Volledige wondgenezing van een grote operatie en van een kleine operatie (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) moet vóór de behandeling hebben plaatsgevonden. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking
• Voor proefpersonen met een bekende QTcF van > 500 ms, gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. OPMERKING: Als een enkel ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden uitgevoerd binnen 30 minuten na het eerste ECG en wordt het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF gebruikt. geschiktheid te bepalen.
• Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling).

• Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  • Een lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokaal geldende richtlijnen) is toegestaan.
  • Laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH) zijn toegestaan. Profylactisch gebruik van antistollingsmiddelen is toegestaan.
  • Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het anticoagulans gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van de antistollingsregime of de tumor.
• Ongecontroleerde grove hematurie geassocieerd met stolsels volgens het oordeel van de onderzoeker.
• Onvermogen om pillen door te slikken