Studie von CAbozantinib in Kombination mit AtezolizumaB bei muskelinvasivem Blasenkrebs (ABATE)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen vor der Registrierung. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
• Alter ≥18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
• Histologisch oder zytologisch gesichertes muskelinvasives Urothelkarzinom der Blase. Urothelkarzinom, das in das Prostatastroma ohne histologische Muskelinvasion eindringt, ist erlaubt.
• Sofern vorhanden, wird Archivgewebe benötigt. Das Gewebe sollte beim Screening identifiziert und nach der Registrierung vor Tag 1 von Zyklus 3 versandt werden. Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist, ist eine erneute Biopsie nicht erforderlich, und das Subjekt kann dennoch geeignet sein. Archivgewebe sollte innerhalb von 60 Tagen vor der Registrierung entnommen worden sein.
• Das Urothelkarzinom sollte die vorherrschende Komponente sein (≥ 50 %). HINWEIS: Jede neuroendokrine Differenzierung ist nicht zulässig.
• Krankheit im klinischen Stadium T2-T4aN0/xM0.
• Keine klinischen oder röntgenologischen Hinweise auf eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung.
• Medizinisch geeigneter Kandidat für eine radikale Zystektomie, wie vom Chirurgen beurteilt.

• Die Patienten müssen eine Kontraindikation für Cisplatin haben oder eine Cisplatin-basierte neoadjuvante Chemotherapie ablehnen. Absolute oder relative Kontraindikation für Cisplatin, definiert als eine oder mehrere der folgenden Aussagen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung (Einstufung gemäß CTCAE v5):

  • Kreatinin-Clearance < 60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel wird zur Berechnung der Kreatinin-Clearance verwendet)
  • Hörverlust Grad ≥ 2
  • Neuropathie Grad ≥ 2
• Keine Strahlentherapie < 4 Wochen nach Registrierung. HINWEIS: Eine vorherige Strahlentherapie der Blase ist nicht zulässig.
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v5 von Toxizitäten im Zusammenhang mit einer früheren Behandlung.
• Muss bei der Registrierung eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.

• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert. Alle Screening-Labore müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung angefordert werden. Siehe Protokoll für weitere Details.

  • Leukozytenzahl ≥ 2500/mm3 (≥2,5 GI/L)
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/l) ohne G-CSF
  • Thrombozytenzahl (Plt) ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 GI/l) ohne Transfusion
  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl (kann transfundiert werden)
  • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel
  • Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 2 mg/mg, wenn keine Hämaturie und ≤ 3,5 mg/mg, wenn eine Hämaturie festgestellt wurde
  • Kalzium oder ionisiertes Kalzium; Kalzium < 12 mg/dL oder korrigiertes Serumkalzium < ULN oder ionisiertes Kalzium < 1,5 mmol/L
  • Bilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom muss das Bilirubin ≤ 3 x ULN sein
  • Albumin ≥ 2,8 g/dl.
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN
  • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN
  • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT); Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,3 × ULN (gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten)
• Keine Strahlentherapie < 4 Wochen nach Registrierung. HINWEIS: Eine vorherige Strahlentherapie der Blase ist nicht zulässig.
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v5 von Toxizitäten im Zusammenhang mit einer früheren Behandlung.
• Muss bei der Registrierung eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.
• Negativer HIV-Test beim Screening; HINWEIS: Patienten mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt, sofern sie unter antiretroviraler Therapie stabil sind, eine CD4-Zellzahl ≥200/µL und eine nicht nachweisbare Viruslast haben.
• Negativer Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test beim Screening oder positiver Gesamt-HBcAb-Test, gefolgt von einem negativen Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Test beim Screening. Der HBV-DNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven Gesamt-HBcAb-Test haben.
• Negativer Gesamt-Hepatitis-C-Core-Antikörper (HCcAb)-Test beim Screening oder positiver Gesamt-HCcAb-Test, gefolgt von einem negativen Hepatitis-C-Virus (HCV)-DNA-Test beim Screening. Der HCV-DNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven Gesamt-HCcAb-Test haben.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. HINWEIS: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (sie haben sich einer Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur oder einer bilateralen Ovarektomie unterzogen) oder sie sind für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate von Natur aus postmenopausal
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung (Frauen) oder dem Beginn der Behandlung (Männer) bis 5 Monate (150 Tage) nach Absetzen der Behandlung auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder 2 wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden . Die beiden Verhütungsmethoden können aus zwei Barrieremethoden oder einer Barrieremethode plus einer Hormonmethode bestehen. Männer sollten kein Sperma spenden und Frauen sollten für den oben genannten Zeitraum nicht stillen oder Muttermilch aufbewahren.
• Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Probanden, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit Cabozantinib.
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung gemäß Beurteilung des Prüfarztes. Beispiele hierfür sind Krankenhauseinweisungen wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion, die die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte.
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Aktive Tuberkulose.
• Vorgeschichte einer Stammzellen- oder soliden Organtransplantation.
• Behandlung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Studie oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
• Schwanger oder stillend (HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird).
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung.
• Bekannte zusätzliche Malignität, die aktiv und/oder fortschreitend ist und eine Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome, In-situ-Zervixkarzinome, angemessen behandelter Krebs im Stadium I oder II, bei dem sich der Patient derzeit in vollständiger Remission befindet, oder andere Krebsarten, bei denen der Patient seit mindestens fünf Jahren krankheitsfrei ist. Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs, die entweder von einem aktiven Überwachungsprogramm begleitet werden ODER eine endgültige Behandlung planen, sind ebenfalls geeignet.
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine. HINWEIS: Zuvor festgestellte Allergien oder Überempfindlichkeiten gegen Komponenten der Studienbehandlungsformulierungen oder schwere infusionsbedingte Reaktionen auf monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte sind ausgeschlossen. Personen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sind ebenfalls ausgeschlossen.
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab- oder Cabozantinib-Formulierung.

• Eine vorherige Behandlung mit Folgendem ist verboten, sofern nicht anders angegeben:

  • Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper oder systemischer Chemotherapie (vorherige intravesikale Induktions-Immuntherapie bei nicht muskelinvasiven Erkrankungen ist zulässig).
  • Jede Art von niedermolekularem Kinase-Inhibitor innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
  • Erhalt jeglicher Art von zytotoxischer, biologischer oder anderer systemischer Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Thorax-Bildgebung.

• Bedeutende Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.

  • Kongestive Herzinsuffizienz Klasse II oder höher der New York Heart Association.
  • Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder instabile Arrhythmien innerhalb von 3 Monaten nach Einschreibung.
  • Vorgeschichte von Schlaganfall oder TIA innerhalb von 3 Monaten nach der Einschreibung.
  • Andere klinisch signifikante arterielle Gefäßerkrankung innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung (z. Aortenaneurysma, das chirurgisch repariert werden muss, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose). Vorgeschichte einer angemessen behandelten venösen Thromboembolie > 7 Tage vor C1D1 unter stabiler Dosis einer therapeutischen Antikoagulation ist zulässig.
  • Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllt, oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Meinung des behandelnden Arztes optimiert ist, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen.
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind erlaubt.
• Geschichte der leptomeningealen Krankheit.
• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen. Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Eintritt in die Studie ein stabiles Regime haben.
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen.

Atezolizumab-spezifische Ausschlusskriterien

• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf IFNs, Interleukin [IL]-2) innerhalb von 6 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist, vor Tag 1 von Zyklus 1.
• Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1, oder erwarteter Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie (Probanden, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden). Die Verwendung von inhalativen Kortikosteroiden, physiologischer Ersatz Dosen von Glukokortikoiden (z. B. bei Nebenniereninsuffizienz) und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison bei Nebenniereninsuffizienz) sind erlaubt. Die Anwendung von Prednison 10 mg oder einer äquivalenten Dosis von Steroiden ist ebenfalls erlaubt.

• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Anti-Phospholipid-Syndrom, Granulomatose mit Polyangiitis, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Ausnahmen sind:

  • Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen erhalten, können für diese Studie in Frage kommen.
  • Morbus Basedow.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus, die eine stabile Insulindosis erhalten, können für diese Studie in Frage kommen.
  • Patienten mit Zöliakie in der Vorgeschichte können geeignet sein, wenn sie mit Diät kontrolliert werden.
  • Hauterkrankungen (z. B. Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keiner systemischen Behandlung bedürfen.
  • Es ist nicht zu erwarten, dass die Bedingungen ohne einen externen Auslöser erneut auftreten.

Cabozantinib – spezifische Ausschlusskriterien

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  --Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

  • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.
  • Anamnese zusätzlicher Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Long-QT-Syndrom)

• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

  • Das Subjekt hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder gemeinsamen Gallengangs oder Magenausgangsobstruktion.
  • Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis. HINWEIS: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis bestätigt werden.
  • Nachweis von abdominaler freier Luft, die nicht durch Parazentese oder einen kürzlich durchgeführten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann.
• Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis.
• Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.
• Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen.

• Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

  • Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
  • Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose.
  • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
• Größere Operation (z. B. GI-Operation) innerhalb von 2 Wochen vor C1D1. Vor der Behandlung muss eine vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt
• Bei Probanden mit bekanntem QTcF von > 500 ms, korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. HINWEIS: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 Minuten nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Intervallen von etwa 3 Minuten durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet Eignung zu bestimmen.
• Anzeichen einer blutenden Diathese oder einer signifikanten Koagulopathie (ohne therapeutische Antikoagulation).

• Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombin-Inhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

  • Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) ist erlaubt.
  • Niedrig dosierte niedermolekulare Heparine (LMWH) sind erlaubt. Die prophylaktische Anwendung von Antikoagulanzien ist erlaubt.
  • Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Studienteilnehmern ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen erhalten Antikoagulationstherapie oder des Tumors.
• Unkontrollierte grobe Hämaturie in Verbindung mit Blutgerinnseln nach Ermessen des Untersuchers.
• Unfähigkeit, Pillen zu schlucken