Studio di CAbozantinib in combinazione con AtezolizumaB per carcinoma vescicale muscolo-invasivo (ABATE)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
• Età ≥18 anni al momento del consenso.
• Performance Status ECOG di ≤ 2 entro 28 giorni prima della registrazione.
• Carcinoma uroteliale muscolo-invasivo della vescica confermato istologicamente o citologicamente. È consentito il carcinoma uroteliale che invade lo stroma prostatico senza invasione muscolare istologica.
• Il tessuto d'archivio è richiesto, se disponibile. Il tessuto deve essere identificato allo screening e spedito dopo la registrazione, prima del Giorno 1 del Ciclo 3. Se il tessuto d'archivio non è disponibile, non è necessaria una biopsia ripetuta e il soggetto potrebbe essere ancora idoneo. Il tessuto d'archivio dovrebbe essere stato ottenuto entro 60 giorni prima della registrazione.
• Il carcinoma uroteliale dovrebbe essere la componente predominante (≥ 50%). NOTA: non è consentita alcuna differenziazione neuroendocrina.
• Malattia in stadio clinico T2-T4aN0/xM0.
• Nessuna evidenza clinica o radiografica di malattia localmente avanzata o metastatica.
• Candidato medico appropriato per la cistectomia radicale come valutato dal chirurgo.

• I pazienti devono avere una controindicazione al cisplatino o rifiutare la chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino. Controindicazione assoluta o relativa al cisplatino, definita come una o più delle seguenti entro 28 giorni prima della registrazione (gradazione secondo CTCAE v5):

  • Clearance della creatinina < 60 ml/min (per calcolare la clearance della creatinina verrà utilizzata la formula di Cockcroft-Gault)
  • Perdita dell'udito di grado ≥ 2
  • Neuropatia di grado ≥ 2
• Nessuna radioterapia <4 settimane dalla registrazione. NOTA: non è consentita la precedente radioterapia alla vescica.
• Recupero al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v5 da tossicità correlate a qualsiasi trattamento precedente.
• Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane al momento della registrazione.

• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella tabella seguente. Tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 28 giorni prima della registrazione. Vedere il protocollo per maggiori dettagli.

  • Conta dei globuli bianchi ≥ 2500/mm3 (≥2,5 GI/L)
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥1,5 GI/L) senza G-CSF
  • Conta piastrinica (Plt) ≥ 100.000/mm3 (≥100 GI/L) senza trasfusione
  • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL (può essere trasfusa)
  • Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault
  • Rapporto proteine/creatinina urinaria (UPCR) ≤ 2 mg/mg in assenza di ematuria e ≤ 3,5 mg/mg in presenza di ematuria
  • Calcio o calcio ionizzato; Calcio <12 mg/dL o calcio sierico corretto < ULN o calcio ionizzato <1,5 mmol/L
  • Bilirubina ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN); se la sindrome di Gilbert è documentata, la bilirubina deve essere ≤ 3 x ULN
  • Albumina ≥ 2,8 g/dl.
  • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN
  • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN
  • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT); Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,3 × ULN (si applica solo ai soggetti che non ricevono l'anticoagulazione terapeutica; i soggetti che ricevono l'anticoagulazione terapeutica devono assumere una dose stabile)
• Nessuna radioterapia <4 settimane dalla registrazione. NOTA: non è consentita la precedente radioterapia alla vescica.
• Recupero al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v5 da tossicità correlate a qualsiasi trattamento precedente.
• Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane al momento della registrazione.
• Test HIV negativo allo screening; NOTA: i pazienti con test HIV positivo allo screening sono idonei a condizione che siano stabili in terapia antiretrovirale, abbiano una conta di CD4 ≥200/μL e abbiano una carica virale non rilevabile.
• Test dell'anticorpo centrale dell'epatite B totale negativo (HBcAb) allo screening o test HBcAb totale positivo seguito da un test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) negativo allo screening. Il test HBV DNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test HBcAb totale positivo.
• Test dell'anticorpo centrale dell'epatite C totale negativo (HCcAb) allo screening o test HCcAb totale positivo seguito da un test del DNA del virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening. Il test del DNA dell'HCV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test HCcAb totale positivo.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 30 giorni prima della registrazione. NOTA: le donne sono considerate potenzialmente fertili a meno che non siano chirurgicamente sterili (sottoposte a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o siano naturalmente in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi
• Le femmine in età fertile e i maschi devono essere disposti ad astenersi da rapporti eterosessuali o ad utilizzare 2 forme di metodi contraccettivi efficaci dal momento del consenso informato (femmine) o dall'inizio del trattamento (maschi) fino a 5 mesi (150 giorni) dopo l'interruzione del trattamento . I due metodi di contraccezione possono essere costituiti da due metodi di barriera o da un metodo di barriera più un metodo ormonale. I maschi non devono donare lo sperma e le donne non devono allattare o conservare il latte materno per il periodo di tempo sopra indicato.
• Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con cabozantinib.
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio secondo la valutazione dello sperimentatore. Gli esempi includono il ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave o qualsiasi infezione attiva che potrebbe avere un impatto sulla sicurezza del paziente.
• Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio.
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Tubercolosi attiva.
• Pregressa storia di trapianto di cellule staminali o di organi solidi.
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante lo studio o entro 5 mesi dall'ultima dose del farmaco in studio.
• Gravidanza o allattamento (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in cura durante lo studio).
• Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima della registrazione.
• Malignità aggiuntiva nota che è attiva e/o progressiva che richiede un trattamento; le eccezioni includono il cancro della pelle a cellule basali o a cellule squamose, il cancro cervicale in situ, il cancro di stadio I o II adeguatamente trattato da cui il paziente è attualmente in remissione completa o altri tumori per i quali il soggetto è libero da malattia da almeno cinque anni. Sono ammissibili anche i pazienti con carcinoma prostatico localizzato che sono seguiti da un programma di sorveglianza attiva OPPURE che intendono sottoporsi a trattamento definitivo.
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione. NOTA: sono escluse allergia o ipersensibilità precedentemente identificate ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio o anamnesi di gravi reazioni correlate all'infusione agli anticorpi monoclonali. Sono esclusi anche i soggetti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
• Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab o cabozantinib.

• Il trattamento precedente con quanto segue è vietato se non diversamente specificato:

  • Trattamento precedente con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1 o chemioterapia sistemica (è consentita una precedente immunoterapia di induzione intravescicale per malattia non muscolo-invasiva).
  • Qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
  • Ricezione di qualsiasi tipo di terapia antitumorale citotossica, biologica o di altro tipo sistemica entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad esempio, bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva all'imaging toracico di screening.

• Malattie cardiovascolari significative, come:

  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore della New York Heart Association.
  • Infarto del miocardio, angina instabile o aritmie instabili entro 3 mesi dall'arruolamento.
  • Storia di ictus o TIA entro 3 mesi dall'arruolamento.
  • Altre malattie vascolari arteriose clinicamente significative entro 6 mesi dall'arruolamento (ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica). È consentita una storia precedente di tromboembolia venosa adeguatamente trattata > 7 giorni prima di C1D1 con una dose stabile di anticoagulante terapeutico.
  • I soggetti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato.
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza (ad es. PleurX).
• Storia della malattia leptomeningea.
• Dolore incontrollato correlato al tumore. I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio.
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.

Criteri di esclusione specifici per atezolizumab

• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a IFN, interleuchina [IL]-2) entro 6 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1, o necessità anticipata di farmaci immunosoppressori sistemici durante lo studio (possono essere arruolati soggetti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad esempio, una dose una tantum di desametasone per la nausea). dosi di glucocorticoidi (ad es. per insufficienza surrenalica) e mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone per insufficienza surrenalica) sono consentite. È consentito anche l'uso di prednisone 10 mg o dose equivalente di steroidi.

• Anamnesi di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi con poliangioite, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite. Le eccezioni includono:

  • I soggetti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide possono essere ammissibili a questo studio.
  • Malattia di Graves.
  • I soggetti con diabete mellito di tipo I controllato con una dose stabile di regime insulinico possono essere idonei per questo studio.
  • I soggetti con una storia di malattia celiaca possono essere idonei se controllati con la dieta.
  • Disturbi della pelle (ad esempio vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico.
  • Condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno.

Cabozantinib - Criteri di esclusione specifici

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  --Disordini cardiovascolari:

  • Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.
  • Storia di ulteriori fattori di rischio per torsioni di punta (ad esempio, sindrome del QT lungo)

• Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

  • Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (p. es., morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico.
  • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose. NOTA: la completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose.
  • Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente.
• Ematemesi, o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso, o altra storia di sanguinamento significativo (p. es., emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose.
• Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale.
• Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni.

• Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio.

  • Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
  • Ipotiroidismo non compensato/sintomatico.
  • Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
• Chirurgia maggiore (p. es., chirurgia gastrointestinale) entro 2 settimane prima di C1D1. Prima del trattamento deve essersi verificata la completa guarigione della ferita da chirurgia maggiore e da chirurgia minore (p. es., semplice escissione, estrazione del dente). I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili
• Per i soggetti con QTcF noto > 500 ms, intervallo QT corretto calcolato mediante la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. NOTA: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ECG aggiuntivi a intervalli di circa 3 minuti entro 30 minuti dall'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità.
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante).

• Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (p. es., warfarin), inibitori diretti della trombina (p. es., dabigatran), betrixaban, inibitore diretto del fattore Xa, o inibitori piastrinici (p. es., clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  • È consentita l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili).
  • Sono consentite eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio. È consentito l'uso profilattico di anticoagulanti.
  • Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o il tumore.
• Ematuria macroscopica incontrollata associata a coaguli a discrezione dello sperimentatore.
• Incapacità di deglutire le pillole