Studie av CAbozantinib i kombinasjon med AtezolizumaB for muskelinvasiv blærekreft (ABATE)

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning for utgivelse av personlig helseinformasjon før registrering. MERK: HIPAA-godkjenning kan inkluderes i det informerte samtykket eller innhentes separat.
• Alder ≥18 år på tidspunktet for samtykke.
• ECOG-ytelsesstatus på ≤ 2 innen 28 dager før registrering.
• Histologisk eller cytologisk bekreftet muskelinvasivt urotelialt karsinom i blæren. Urothelial karsinom som invaderer inn i prostatastroma uten histologisk muskelinvasjon er tillatt.
• Arkivvev er nødvendig, hvis tilgjengelig. Vevet skal identifiseres ved screening og sendes etter registrering, før syklus 3 dag 1. Hvis arkivvev ikke er tilgjengelig, er det ikke nødvendig med en gjentatt biopsi, og forsøkspersonen kan fortsatt være kvalifisert. Arkivvev skal ha vært innhentet innen 60 dager før registrering.
• Urothelial karsinom bør være den dominerende komponenten (≥ 50%). MERK: Enhver nevroendokrin differensiering er ikke tillatt.
• Klinisk stadium T2-T4aN0/xM0 sykdom.
• Ingen kliniske eller radiografiske bevis for lokalt avansert eller metastatisk sykdom.
• Medisinsk passende kandidat for radikal cystektomi vurdert av kirurg.

• Pasienter må ha kontraindikasjon mot cisplatin eller avslå cisplatinbasert neoadjuvant kjemoterapi. Absolutt eller relativ kontraindikasjon mot cisplatin, definert som ett eller flere av følgende innen 28 dager før registrering (gradering per CTCAE v5):

  • Kreatininclearance < 60 ml/min (Cockcroft-Gault-formelen vil bli brukt for å beregne kreatininclearance)
  • Hørselstap grad ≥ 2
  • Grad ≥ 2 nevropati
• Ingen strålebehandling < 4 uker etter registrering. MERK: tidligere strålebehandling mot blæren er ikke tillatt.
• Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v5 fra toksisitet relatert til tidligere behandling.
• Må ha en forventet levetid på minst 12 uker ved registrering.

• Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon som definert i tabellen nedenfor. Alle screeninglaboratorier må innhentes innen 28 dager før registrering. Se protokoll for flere detaljer.

  • Antall hvite blodlegemer ≥ 2500/mm3 (≥2,5 GI/L)
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥1,5 GI/L) uten G-CSF
  • Blodplateantall (Plt) ≥ 100 000/mm3 (≥100 GI/L) uten transfusjon
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL (kan transfunderes)
  • Beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min per Cockcroft-Gault formel
  • Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 2 mg/mg hvis ingen hematuri og ≤ 3,5 mg/mg hvis hematuri er notert
  • Kalsium eller ionisert kalsium; Kalsium <12 mg/dL eller korrigert serumkalsium < ULN eller ionisert kalsium <1,5 mmol/L
  • Bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN); hvis dokumentert Gilberts syndrom må bilirubin være ≤ 3 x ULN
  • Albumin ≥ 2,8 g/dl.
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN
  • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN
  • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT); Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,3 × ULN (gjelder kun for personer som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; forsøkspersoner som får terapeutisk antikoagulasjon bør ha en stabil dose)
• Ingen strålebehandling < 4 uker etter registrering. MERK: tidligere strålebehandling mot blæren er ikke tillatt.
• Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v5 fra toksisitet relatert til tidligere behandling.
• Må ha en forventet levetid på minst 12 uker ved registrering.
• Negativ HIV-test ved screening; MERK: Pasienter med en positiv HIV-test ved screening er kvalifisert forutsatt at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tall ≥200/µL og har en uoppdagelig virusmengde.
• Negativ total hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) test ved screening, eller positiv total HBcAb test etterfulgt av en negativ hepatitt B virus (HBV) DNA test ved screening. HBV DNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv total HBcAb-test.
• Negativ total hepatitt C kjerneantistoff (HCcAb) test ved screening, eller positiv total HCcAb test etterfulgt av en negativ hepatitt C virus (HCV) DNA test ved screening. HCV DNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv total HCcAb-test.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 30 dager før registrering. MERK: Kvinner anses som fertile med mindre de er kirurgisk sterile (har gjennomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller de er naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder
• Kvinner i fertil alder og menn må være villige til å avstå fra heteroseksuelt samleie eller å bruke 2 former for effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for informert samtykke (kvinner) eller oppstart av behandling (menn) til 5 måneder (150 dager) etter avsluttet behandling . De to prevensjonsmetodene kan bestå av to barrieremetoder, eller en barrieremetode pluss en hormonell metode. Menn bør ikke donere sæd og kvinner bør ikke amme eller oppbevare morsmelk i tidsrammen som er skissert ovenfor.
• Som bestemt av den påmeldte legen eller protokolldesigneren, evnen til forsøkspersonen til å forstå og overholde studieprosedyrene for hele studiens lengde.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med cabozantinib.
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling per utreders vurdering. Eksempler inkluderer sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse, eller enhver aktiv infeksjon som kan påvirke pasientsikkerheten.
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Aktiv tuberkulose.
• Tidligere stamcelle- eller solidorgantransplantasjon.
• Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under studien eller innen 5 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
• Gravid eller ammende (MERK: morsmelk kan ikke oppbevares for fremtidig bruk mens mor behandles på studien).
• Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 30 dager før registrering.
• Kjent ytterligere malignitet som er aktiv og/eller progressiv som krever behandling; unntak inkluderer basalcelle- eller plateepitelkreft, in situ livmorhalskreft, adekvat behandlet kreft i stadium I eller II som pasienten for øyeblikket er i fullstendig remisjon fra, eller annen kreft som pasienten har vært sykdomsfri for i minst fem år. Pasienter med lokalisert prostatakreft som enten blir fulgt av et aktivt overvåkingsprogram ELLER planlegger å gjennomgå definitiv behandling er også kvalifisert.
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner. MERK: Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene eller historie med alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner på monoklonale antistoffer er ekskludert. Personer med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp lactase-mangel eller glukose-galaktose malabsorpsjon er også ekskludert.
• Kjent overfølsomhet eller allergi mot biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster eller en hvilken som helst komponent i formuleringen atezolizumab eller cabozantinib.

• Forhåndsbehandling med følgende er forbudt med mindre annet er spesifisert:

  • Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer eller systemisk kjemoterapi (tidligere intravesikal induksjonsimmunterapi for ikke-muskelinvasiv sykdom er tillatt).
  • Enhver type småmolekylær kinasehemmer innen 2 uker før første dose av studiebehandling.
  • Mottak av enhver type cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk antikreftbehandling innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert pneumonitt, idiopatisk pneumonitt eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brystavbildning.

• Betydelig kardiovaskulær sykdom, som:

  • New York Heart Association Kongestiv hjertesvikt klasse II eller høyere.
  • Hjerteinfarkt, ustabil angina eller ustabile arytmier innen 3 måneder etter innmelding.
  • Anamnese med slag eller TIA innen 3 måneder etter påmelding.
  • Annen klinisk signifikant arteriell vaskulær sykdom innen 6 måneder etter registrering (f. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose). Tidligere anamnese med adekvat behandlet venøs tromboembolisme > 7 dager før C1D1 på stabil dose terapeutisk antikoagulasjon er tillatt.
  • Pasienter med kjent koronararteriesykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 % må være på et stabilt medisinsk regime som er optimalisert etter den behandlende legens mening, i samråd med kardiolog hvis det er aktuelt.
• Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere). Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX) er tillatt.
• Historie om leptomeningeal sykdom.
• Ukontrollert tumorrelatert smerte. Pasienter som trenger smertestillende medikamenter må ha et stabilt kur ved studiestart.
• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysiske undersøkelser eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner.

Atezolizumab-spesifikke eksklusjonskriterier

• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til IFN, interleukin [IL]-2) innen 6 uker eller fem halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, før syklus 1 dag 1.
• Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immundempende medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) innen 2 uker før dag 1, syklus. eller forventet behov for systemiske immunsuppressive medisiner under forsøket (pasienter som har mottatt akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose av deksametason mot kvalme) kan bli registrert). Bruk av inhalerte kortikosteroider, fysiologisk erstatning doser av glukokortikoider (dvs. for binyrebarksvikt), og mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison for binyrebarksvikt) er tillatt. Bruk av prednison 10 mg eller tilsvarende dose steroider er også tillatt.

• Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, granulomatose med polyangiitt, ​​Sjögrens syndrom, Guillains syndrom. multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt. Unntak inkluderer:

  • Personer med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert for denne studien.
  • Graves 'sykdom.
  • Personer med kontrollert type I diabetes mellitus på en stabil dose insulin kan være kvalifisert for denne studien.
  • Personer med en historie med cøliaki kan være kvalifisert hvis de kontrolleres med diett.
  • Hudlidelser (f.eks. vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling.
  • Tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger.

Cabozantinib - Spesifikke eksklusjonskriterier

• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  --Kardiovaskulære lidelser:

  • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.
  • Historie med ytterligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. langt QT-syndrom)

• Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

  • Personen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp.
  • Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose. MERK: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose.
  • Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre.
• Hematemese, eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose.
• Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom.
• Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer.

• Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

  • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
  • Ukompensert/symptomatisk hypotyreose.
  • Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).
• Større operasjon (f.eks. GI-operasjon) innen 2 uker før C1D1. Fullstendig sårheling fra større operasjoner og fra mindre operasjoner (f.eks. enkel eksisjon, tannekstraksjon) må ha skjedd før behandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert
• For forsøkspersoner med kjent QTcF på > 500 ms, korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen. MERK: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre valgbarhet.
• Bevis på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon).

• Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  • Lavdose aspirin for kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) er tillatt.
  • Lavdose hepariner med lav molekylvekt (LMWH) er tillatt. Profylaktisk bruk av antikoagulantia er tillatt.
  • Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregime eller svulsten.
• Ukontrollert grov hematuri assosiert med blodpropper etter etterforskerens skjønn.
• Manglende evne til å svelge piller