A CAbozantinib és atezolizumaB kombinációs vizsgálata izominvazív hólyagrák kezelésére (ABATE)

Bevételi kritériumok:

• Írásbeli beleegyezés és HIPAA engedély a személyes egészségügyi adatok kiadásához a regisztráció előtt. MEGJEGYZÉS: A HIPAA engedély szerepelhet a tájékozott hozzájárulásban, vagy külön is beszerezhető.
• Életkor ≥18 év a beleegyezés időpontjában.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 2 a regisztrációt megelőző 28 napon belül.
• Szövettani vagy citológiailag igazolt izom-invazív uroteliális hólyagkarcinóma. A prosztata stromába behatoló uroteliális karcinóma szövettani izominvázió nélkül megengedett.
• Irattári papírra van szükség, ha rendelkezésre áll. A szövetet a szűrés során azonosítani kell, és a regisztrációt követően, a 3. ciklus 1. napja előtt el kell szállítani. Ha nem áll rendelkezésre archív szövet, nincs szükség ismételt biopsziára, és az alany továbbra is alkalmas lehet. Az archív szöveteket a regisztrációt megelőző 60 napon belül be kell szerezni.
• Az uroteliális karcinóma legyen a domináns összetevő (≥ 50%). MEGJEGYZÉS: Bármilyen neuroendokrin differenciálódás nem megengedett.
• Klinikai stádiumú T2-T4aN0/xM0 betegség.
• Nincs klinikai vagy radiográfiai bizonyíték lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségre.
• Orvosilag megfelelő jelölt radikális cystectomiára a sebész értékelése szerint.

• A betegeknek kontraindikáltnak kell lenniük a ciszplatinra, vagy vissza kell utasítaniuk a ciszplatin alapú neoadjuváns kemoterápiát. A ciszplatinra adott abszolút vagy relatív ellenjavallat, amely az alábbiak közül egy vagy több a regisztrációt megelőző 28 napon belül (CTCAE v5 szerinti besorolás):

  • Kreatinin-clearance < 60 ml/perc (a kreatinin-clearance kiszámításához a Cockcroft-Gault képletet kell használni)
  • ≥ 2. fokozatú halláscsökkenés
  • ≥ 2. fokozatú neuropátia
• Nincs sugárterápia < 4 hetes regisztráció. MEGJEGYZÉS: A hólyag előzetes sugárkezelése nem megengedett.
• A kiindulási értékre vagy ≤ 1. fokozatú CTCAE v5 helyreállás bármely korábbi kezeléssel kapcsolatos toxicitásból.
• A regisztrációkor legalább 12 hét várható élettartammal kell rendelkeznie.

• Mutasson megfelelő szervműködést az alábbi táblázatban meghatározottak szerint. Minden szűrőlaboratóriumot be kell szerezni a regisztrációt megelőző 28 napon belül. További részletekért lásd a protokollt.

  • Fehérvérsejtszám ≥ 2500/mm3 (≥2,5 GI/L)
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥1,5 GI/L) G-CSF nélkül
  • Thrombocytaszám (Plt) ≥ 100 000/mm3 (≥100 GI/L) transzfúzió nélkül
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl (transzfundálható)
  • Számított kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc Cockcroft-Gault képletenként
  • A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) ≤ 2 mg/mg ha nincs hematuria és ≤ 3,5 mg/mg ha hematuria észlelhető
  • Kalcium vagy ionizált kalcium; Kalcium <12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium < ULN vagy ionizált kalcium <1,5 mmol/l
  • Bilirubin ≤ 1,5 × a normál felső határa (ULN); ha dokumentált Gilbert-szindróma, a bilirubinnak ≤ 3 x ULN-nek kell lennie
  • Albumin ≥ 2,8 g/dl.
  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × ULN
  • Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN
  • Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 x ULN
  • nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT); Aktivált részleges tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,3 × ULN (Csak azokra az alanyokra vonatkozik, akik nem részesülnek terápiás véralvadásgátló kezelésben; a terápiás véralvadásgátló kezelésben részesülő alanyoknak stabil dózisban kell lenniük)
• Nincs sugárterápia < 4 hetes regisztráció. MEGJEGYZÉS: A hólyag előzetes sugárkezelése nem megengedett.
• A kiindulási értékre vagy ≤ 1. fokozatú CTCAE v5 helyreállás bármely korábbi kezeléssel kapcsolatos toxicitásból.
• A regisztrációkor legalább 12 hét várható élettartammal kell rendelkeznie.
• Negatív HIV-teszt a szűréskor; MEGJEGYZÉS: A szűréskor pozitív HIV-teszttel rendelkező betegek jogosultak arra, hogy stabilak az antiretrovirális terápia alatt, CD4-számuk ≥200/µL, és vírusterhelésük nem mutatható ki.
• Negatív teljes hepatitis B core antitest (HBcAb) teszt a szűréskor, vagy pozitív teljes HBcAb teszt, amelyet negatív hepatitis B vírus (HBV) DNS teszt követ a szűréskor. A HBV DNS-tesztet csak azoknál a betegeknél végezzük el, akiknek teljes HBcAb-tesztje pozitív.
• Negatív teljes hepatitis C core antitest (HCcAb) teszt a szűréskor, vagy pozitív teljes HCcAb teszt, amelyet negatív hepatitis C vírus (HCV) DNS teszt követ a szűréskor. A HCV DNS-tesztet csak pozitív össz-HCcAb-teszttel rendelkező betegeknél végezzük el.
• A fogamzóképes korú nőknek negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a regisztrációt megelőző 30 napon belül. MEGJEGYZÉS: A nők fogamzóképes korúnak minősülnek, kivéve, ha műtétileg sterilek (histerectomián, kétoldali petevezeték-lekötésen vagy bilaterális peteeltávolításon estek át), vagy legalább 12 egymást követő hónapig természetesen posztmenopauzában vannak.
• A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak hajlandónak kell lenniük a heteroszexuális érintkezéstől való tartózkodásra vagy a hatékony fogamzásgátlás két formájának alkalmazására a tájékozott beleegyezéstől (nők) vagy a kezelés megkezdésétől (férfiak) a kezelés abbahagyását követő 5 hónapig (150 napig) . A két fogamzásgátlási módszer két barrier módszerből, vagy egy barrier módszerből és egy hormonális módszerből állhat. A férfiak nem adományozhatnak spermát, a nők pedig nem szoptathatnak és nem tárolhatnak anyatejet a fent vázolt időtartamig.
• A felvételt készítő orvos vagy a protokollal megbízott személy meghatározása szerint az alany azon képessége, hogy megértse és betartsa a vizsgálati eljárásokat a vizsgálat teljes időtartama alatt.

Kizárási kritériumok:

• Előzetes kabozantinib kezelés.
• Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, a vizsgáló értékelése szerint. Ilyenek például a kórházi kezelés fertőzés, bakteriémia vagy súlyos tüdőgyulladás szövődményei miatt, vagy bármely olyan aktív fertőzés miatt, amely hatással lehet a betegek biztonságára.
• Terápiás orális vagy IV antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül. Azok a betegek, akik profilaktikus antibiotikumokat kapnak (például húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzése érdekében), jogosultak a vizsgálatra.
• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
• Aktív tuberkulózis.
• Korábbi őssejt- vagy szilárdszerv-transzplantáció.
• Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének előrejelzése a vizsgálat során vagy a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 5 hónapon belül.
• Terhes vagy szoptat (MEGJEGYZÉS: az anyatej nem tárolható későbbi felhasználásra, amíg az anyát a vizsgálat alatt kezelik).
• Kezelés bármely vizsgálati gyógyszerrel a regisztrációt megelőző 30 napon belül.
• Ismert további rosszindulatú daganat, amely aktív és/vagy progresszív kezelést igényel; kivételek közé tartozik a bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrák, az in situ méhnyakrák, a megfelelően kezelt I. vagy II. stádiumú rák, amelyből a beteg jelenleg teljes remisszióban van, vagy egyéb olyan rák, amelytől az alany legalább öt éve betegségmentes. Azok a lokalizált prosztatarákos betegek is jogosultak, akiket aktív felügyeleti program követ, VAGY végleges kezelést terveznek.
• Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben. MEGJEGYZÉS: A vizsgálati készítmény összetevőivel szembeni korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység, illetve a monoklonális antitestekkel szembeni súlyos infúzióval összefüggő reakciók a kórtörténetben nem szerepelnek. A ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek szintén kizártak.
• Ismert túlérzékenység vagy allergia kínai hörcsög petefészek sejtjeiben termelt biogyógyszerekkel vagy az atezolizumab vagy kabozantinib készítmény bármely összetevőjével szemben.

• Eltérő rendelkezés hiányában tilos az alábbiakkal végzett előzetes kezelés:

  • Előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy immun-ellenőrzőpont blokád terápiákkal, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitesteket vagy szisztémás kemoterápiát (nem izominvazív betegségek esetén megengedett a korábbi intravesicalis indukciós immunterápia).
  • Bármilyen típusú kis molekulájú kináz inhibitor a vizsgálati kezelés első adagja előtti 2 héten belül.
  • Bármilyen típusú citotoxikus, biológiai vagy egyéb szisztémás rákellenes terápia átvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül.
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta tüdőgyulladás, idiopátiás tüdőgyulladás vagy aktív tüdőgyulladás jelei a mellkasi képalkotáson.

• Jelentős szív- és érrendszeri betegségek, mint pl.

  • New York Heart Association pangásos szívelégtelenség II. vagy magasabb osztályú.
  • Szívinfarktus, instabil angina vagy instabil aritmiák a felvételt követő 3 hónapon belül.
  • A kórelőzményben szereplő stroke vagy TIA a felvételt követő 3 hónapon belül.
  • Egyéb klinikailag jelentős artériás érbetegség a felvételt követő 6 hónapon belül (pl. sebészeti beavatkozást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltbeli perifériás artériás trombózis). Megengedett, hogy a kórelőzményben megfelelően kezelt vénás thromboembolia több mint 7 nappal a C1D1 előtt stabil dózisú terápiás antikoaguláns mellett szerepel.
  • Az ismert koszorúér-betegségben szenvedő, a fenti kritériumokat nem teljesítő pangásos szívelégtelenségben szenvedő alanyoknak, vagy a bal kamrai ejekciós frakciónak < 50%-a, a kezelőorvos véleménye szerint optimalizált stabil gyógykezelésen kell részt venniük, adott esetben kardiológussal egyeztetve.
• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő vízelvezetést igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban). Tartós katéterrel (pl. PleurX) rendelkező betegek megengedettek.
• Leptomeningealis betegség története.
• Kontrollálatlan daganatos fájdalom. A fájdalomcsillapítót igénylő betegeknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk.
• Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.

Atezolizumab-specifikus kizárási kritériumok

• Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az IFN-eket, az interleukin [IL]-2-t) a gyógyszer 6 héten belül vagy öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, az 1. ciklus 1. napja előtt.
• Kezelés szisztémás kortikoszteroidokkal vagy más szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, a dexametazont, a ciklofoszfamidot, az azatioprint, a metotrexátot, a talidomidot és a tumor nekrózis faktort [anti-TNF] szereket) az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül vagy a szisztémás immunszuppresszív gyógyszerek várható igénye a vizsgálat során (Olyan alanyok jelentkezhetnek, akik akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszív gyógyszert (pl. egyszeri adag dexametazont hányingerre) kaptak. Inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása, fiziológiás pótlás dózisú glükokortikoidok (azaz mellékvese-elégtelenség esetén) és mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon mellékvese-elégtelenség esetén) megengedettek. 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű dózisú szteroidok alkalmazása is megengedett.

• Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a myasthenia gravis, a myositis, az autoimmun hepatitis, a szisztémás lupus erythematosus, a rheumatoid arthritis, a gyulladásos bélbetegség, az anti-foszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, a polyangiitisszel járó granulomatózis, a Sjögren-szindróma, a Guillain-Barré-szindróma, sclerosis multiplex, vasculitis vagy glomerulonephritis. Kivételek a következők:

  • Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont kaptak, alkalmasak lehetnek ebbe a vizsgálatra.
  • Graves-betegség.
  • Kontrollált I-es típusú diabetes mellitusban szenvedő alanyok, akik stabil dózisú inzulinkezelést kapnak, alkalmasak lehetnek ebbe a vizsgálatba.
  • Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében cöliákia szerepel, megfelelőek lehetnek, ha diétával kontrollálják őket.
  • Bőrbetegségek (pl. vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia), amelyek nem igényelnek szisztémás kezelést.
  • Várhatóan nem ismétlődő állapotok külső trigger hiányában.

Cabozantinib – Specifikus kizárási kritériumok

• Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  -- Szív- és érrendszeri betegségek:

  • Kontrollálatlan hypertonia: tartós vérnyomás (BP) > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére.
  • A torsades de pointes további kockázati tényezői (pl. hosszú QT-szindróma)

• Gasztrointesztinális (GI) rendellenességek, beleértve azokat, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak:

  • Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bél traktusba behatoló daganatra, aktív peptikus fekélybetegségre, gyulladásos bélbetegségre (pl. Crohn-betegség), divertikulitisre, epehólyag-gyulladásra, tüneti cholangitisre vagy vakbélgyulladásra, akut hasnyálmirigy-gyulladásra, a hasnyálmirigy-csatorna vagy közös epevezeték akut elzáródására, vagy gyomorkimeneti elzáródás.
  • Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominalis tályog az első adag előtt 6 hónapon belül. MEGJEGYZÉS: Az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását az első adag beadása előtt meg kell erősíteni.
  • A hasüreg szabad levegőjének bizonyítéka, amely nem magyarázható paracentézissel vagy a közelmúltban végzett műtéti eljárással.
• Hematemesis vagy több mint 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvér vérzés, vagy egyéb jelentős vérzés (pl. tüdővérzés) a kórtörténetben az első adag előtti 12 héten belül.
• Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációja.
• Bármely nagyobb véredényt behatoló vagy behálózó elváltozások.

• Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt.

  • Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés.
  • Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis.
  • Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C).
• Nagy műtét (pl. GI műtét) a C1D1 előtt 2 héten belül. A nagyobb műtétek és a kisebb műtétek (pl. egyszerű kimetszés, foghúzás) teljes sebgyógyulásának a kezelés előtt meg kell történnie. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe
• Azon alanyok esetében, akiknél ismert QTcF > 500 ms, a Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) > 500 ms/EKG a vizsgálati kezelés első adagja előtti 14 napon belül. MEGJEGYZÉS: Ha egyetlen EKG 500 ms-nál nagyobb abszolút értékű QTcF-et mutat, a kezdeti EKG után 30 percen belül további két EKG-t kell végezni körülbelül 3 perces időközönként, és ennek a három egymást követő QTcF-eredménynek az átlagát kell használni. a jogosultság megállapításához.
• Vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia bizonyítéka (terápiás véralvadásgátló hiányában).

• Egyidejű véralvadásgátló szerek kumarin szerek (pl. warfarin), direkt trombin inhibitorok (pl. dabigatran), direkt Xa faktor inhibitor betrixaban vagy thrombocyta-gátlók (pl. klopidogrél). A megengedett antikoagulánsok a következők:

  • Alacsony dózisú aszpirin a szív védelme érdekében (a vonatkozó helyi irányelvek szerint) megengedett.
  • Kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH) megengedettek. Az antikoagulánsok profilaktikus alkalmazása megengedett.
  • Terápiás dózisú LMWH vagy véralvadásgátló direkt Xa faktor inhibitorokkal, rivaroxabannal, edoxabannal vagy apixabannal olyan alanyoknál, akiknél nem fordult elő ismert agyi áttét, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót szedtek anélkül, hogy klinikailag jelentős vérzéses szövődmények jelentkeznének. véralvadásgátló kezelés vagy a daganat.
• A vizsgáló belátása szerint vérrögökhöz kapcsolódó, ellenőrizetlen hematuria.
• A tabletták lenyelésének képtelensége