Undersøgelse af CAbozantinib i kombination med AtezolizumaB for muskelinvasiv blærekræft (ABATE)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger før registrering. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat.
• Alder ≥18 år på tidspunktet for samtykke.
• ECOG Performance Status på ≤ 2 inden for 28 dage før registrering.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet muskel-invasiv urothelial carcinom i blæren. Urothelial carcinom, der invaderer i prostatastroma uden histologisk muskelinvasion er tilladt.
• Arkivvæv er påkrævet, hvis det er tilgængeligt. Vævet skal identificeres ved screening og sendes efter registrering før cyklus 3 dag 1. Hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt, er en gentagen biopsi ikke påkrævet, og forsøgspersonen kan stadig være berettiget. Arkivvæv skal være anskaffet inden for 60 dage før registrering.
• Urothelial carcinom bør være den dominerende komponent (≥ 50%). BEMÆRK: Enhver neuroendokrin differentiering er ikke tilladt.
• Klinisk stadium T2-T4aN0/xM0 sygdom.
• Ingen klinisk eller radiografisk evidens for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom.
• Medicinsk passende kandidat til radikal cystektomi vurderet af kirurg.

• Patienter skal have en kontraindikation for cisplatin eller afvise cisplatinbaseret neoadjuverende kemoterapi. Absolut eller relativ kontraindikation over for cisplatin, defineret som en eller flere af følgende inden for 28 dage før registrering (gradering pr. CTCAE v5):

  • Kreatininclearance < 60 ml/min (Cockcroft-Gault-formlen vil blive brugt til at beregne kreatininclearance)
  • Grad ≥ 2 høretab
  • Grad ≥ 2 neuropati
• Ingen strålebehandling < 4 uger efter registrering. BEMÆRK: forudgående strålebehandling af blæren er ikke tilladt.
• Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v5 fra toksicitet relateret til enhver tidligere behandling.
• Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger ved tilmelding.

• Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabellen nedenfor. Alle screeningslaboratorier skal indhentes inden for 28 dage før registrering. Se protokollen for flere detaljer.

  • Antal hvide blodlegemer ≥ 2500/mm3 (≥2,5 GI/L)
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥1,5 GI/L) uden G-CSF
  • Blodpladeantal (Plt) ≥ 100.000/mm3 (≥100 GI/L) uden transfusion
  • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL (kan transfunderes)
  • Beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min pr. Cockcroft-Gault formel
  • Urin protein/kreatinin ratio (UPCR) ≤ 2 mg/mg, hvis ingen hæmaturi og ≤ 3,5 mg/mg, hvis hæmaturi bemærkes
  • Calcium eller ioniseret calcium; Calcium <12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium < ULN eller ioniseret calcium <1,5 mmol/L
  • Bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN); hvis dokumenteret Gilberts syndrom skal bilirubin være ≤ 3 x ULN
  • Albumin ≥ 2,8 g/dl.
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN
  • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN
  • International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT); Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,3 × ULN (gælder kun for forsøgspersoner, der ikke får terapeutisk antikoagulering; forsøgspersoner, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis)
• Ingen strålebehandling < 4 uger efter registrering. BEMÆRK: forudgående strålebehandling af blæren er ikke tilladt.
• Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v5 fra toksicitet relateret til enhver tidligere behandling.
• Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger ved tilmelding.
• Negativ HIV-test ved screening; BEMÆRK: Patienter med en positiv HIV-test ved screening er kvalificerede, forudsat at de er stabile på antiretroviral behandling, har et CD4-tal ≥200/µL og har en upåviselig viral belastning.
• Negativ total hepatitis B kerne antistof (HBcAb) test ved screening eller positiv total HBcAb test efterfulgt af en negativ hepatitis B virus (HBV) DNA test ved screening. HBV DNA-testen vil kun blive udført for patienter, der har en positiv total HBcAb-test.
• Negativ total hepatitis C kerne antistof (HCcAb) test ved screening eller positiv total HCcAb test efterfulgt af en negativ hepatitis C virus (HCV) DNA test ved screening. HCV DNA-testen udføres kun for patienter, der har en positiv total HCcAb-test.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 30 dage før registrering. BEMÆRK: Kvinder anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er kirurgisk sterile (har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), eller de er naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller bruge 2 former for effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for informeret samtykke (kvinder) eller påbegyndelse af behandling (mænd) indtil 5 måneder (150 dage) efter behandlingsophør . De to præventionsmetoder kan bestå af to barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel metode. Mænd bør ikke donere sæd, og kvinder bør ikke amme eller opbevare modermælk i den tidsramme, der er skitseret ovenfor.
• Som bestemt af den tilmeldte læge eller protokoludnævnte, forsøgspersonens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens længde.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med cabozantinib.
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling pr. investigator-vurdering. Eksempler omfatter hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller alvorlig lungebetændelse eller enhver aktiv infektion, der kan påvirke patientsikkerheden.
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Aktiv tuberkulose.
• Tidligere stamcelle- eller solidorgantransplantation.
• Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under undersøgelsen eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
• Gravid eller ammende (BEMÆRK: modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, mens moderen behandles på undersøgelse).
• Behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for 30 dage før registrering.
• Kendt yderligere malignitet, der er aktiv og/eller progressiv, kræver behandling; undtagelser omfatter basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft, tilstrækkeligt behandlet kræft i stadie I eller II, hvor patienten i øjeblikket er i fuldstændig remission, eller anden kræftsygdom, som forsøgspersonen har været sygdomsfri for i mindst fem år. Patienter med lokaliseret prostatacancer, som enten følges af et aktivt overvågningsprogram ELLER planlægger at gennemgå endelig behandling, er også berettigede.
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner. BEMÆRK: Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne eller historie med alvorlige infusionsrelaterede reaktioner på monoklonale antistoffer er udelukket. Personer med sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp lactase-mangel eller glucose-galactose malabsorption er også udelukket.
• Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i ovarieceller fra kinesisk hamster eller enhver komponent i atezolizumab- eller cabozantinib-formuleringen.

• Forudgående behandling med følgende er forbudt, medmindre andet er angivet:

  • Forudgående behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer eller systemisk kemoterapi (forudgående intravesikal induktionsimmunterapi til ikke-muskelinvasiv sygdom er tilladt).
  • Enhver form for småmolekylekinasehæmmer inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
  • Modtagelse af enhver form for cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerbehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af brystbilleddannelse.

• Betydelig hjerte-kar-sygdom, såsom:

  • New York Heart Association Kongestiv hjertesvigt klasse II eller højere.
  • Myokardieinfarkt, ustabil angina eller ustabile arytmier inden for 3 måneder efter tilmelding.
  • Anamnese med slagtilfælde eller TIA inden for 3 måneder efter tilmelding.
  • Anden klinisk signifikant arteriel vaskulær sygdom inden for 6 måneder efter tilmelding (f. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose). Tidligere anamnese med tilstrækkeligt behandlet venøs tromboemboli > 7 dage før C1D1 på stabil dosis af terapeutisk antikoagulering er tilladt.
  • Forsøgspersoner med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, der ikke opfylder ovenstående kriterier eller venstre ventrikel ejektionsfraktion < 50 %, skal være på et stabilt medicinsk regime, der er optimeret efter den behandlende læges vurdering, i samråd med en kardiolog, hvis det er relevant.
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere). Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.
• Historie om leptomeningeal sygdom.
• Ukontrolleret tumorrelateret smerte. Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart.
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer.

Atezolizumab-specifikke udelukkelseskriterier

• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til IFN'er, interleukin [IL]-2) inden for 6 uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før cyklus 1 dag 1.
• Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før dag 1, cyklus eller forventet behov for systemisk immunsuppressiv medicin under forsøget (Forsøgspersoner, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan tilmeldes). Brug af inhalerede kortikosteroider, fysiologisk erstatning doser af glukokortikoider (dvs. ved binyrebarkinsufficiens) og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison mod binyrebarkinsufficiens) er tilladt. Anvendelse af prednison 10 mg eller tilsvarende dosis steroider er også tilladt.

• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med anti-phospholipid syndrom, granulomatose med polyangiitis, Sjögrens syndrom, Guillains syndrom multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis. Undtagelser omfatter:

  • Forsøgspersoner med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettiget til denne undersøgelse.
  • Graves sygdom.
  • Forsøgspersoner med kontrolleret type I diabetes mellitus på en stabil dosis insulin kan være kvalificerede til denne undersøgelse.
  • Forsøgspersoner med en historie med cøliaki kan være berettigede, hvis de kontrolleres med diæt.
  • Hudlidelser (f.eks. vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling.
  • Tilstande forventes ikke at gentage sig i fravær af en ekstern trigger.

Cabozantinib - Specifikke udelukkelseskriterier

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  - Kardiovaskulære lidelser:

  • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.
  • Anamnese med yderligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. langt QT-syndrom)

• Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

  • Forsøgspersonen har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet.
  • Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis. BEMÆRK: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis.
  • Bevis på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb.
• Hæmatemese eller hæmoptyse af > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis.
• Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom.
• Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar.

• Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse.

  • Alvorligt ikke-helende sår/sår/knoglebrud.
  • Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme.
  • Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
• Større operation (f.eks. GI-operation) inden for 2 uger før C1D1. Fuldstændig sårheling fra større operationer og fra mindre operationer (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) skal være sket før behandlingen. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede
• For forsøgspersoner med kendt QTcF på > 500 ms, korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. BEMÆRK: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt at afgøre berettigelse.
• Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering).

• Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller blodpladehæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  • Lavdosis aspirin til hjertebeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) er tilladt.
  • Lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH) er tilladt. Profylaktisk brug af antikoagulantia er tilladt.
  • Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregime eller tumoren.
• Ukontrolleret grov hæmaturi forbundet med blodpropper efter efterforskerens skøn.
• Manglende evne til at sluge piller