Badanie CAbozantynibu w skojarzeniu z AtezolizumaB w leczeniu naciekającego mięśnie raka pęcherza moczowego (ABATE)

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie osobistych informacji zdrowotnych przed rejestracją. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie.
• Wiek ≥18 lat w momencie wyrażenia zgody.
• Status wydajności ECOG ≤ 2 w ciągu 28 dni przed rejestracją.
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony naciekający mięśnie rak urotelialny pęcherza moczowego. Dozwolony jest rak urotelialny naciekający zrąb gruczołu krokowego bez histologicznej naciekania mięśni.
• Wymagana jest tkanka archiwalna, jeśli jest dostępna. Tkankę należy zidentyfikować podczas badania przesiewowego i wysłać po rejestracji, przed 1. dniem cyklu 3. Jeśli archiwalna tkanka nie jest dostępna, powtórna biopsja nie jest wymagana, a pacjent nadal może się kwalifikować. Tkankę archiwalną należy uzyskać w ciągu 60 dni przed rejestracją.
• Dominującym komponentem powinien być rak urotelialny (≥ 50%). UWAGA: Jakiekolwiek różnicowanie neuroendokrynne jest niedozwolone.
• Stopień zaawansowania klinicznego choroby T2-T4aN0/xM0.
• Brak klinicznych lub radiograficznych dowodów na miejscowo zaawansowaną lub przerzutową chorobę.
• Medycznie odpowiedni kandydat do radykalnej cystektomii w ocenie chirurga.

• Pacjenci muszą mieć przeciwwskazania do cisplatyny lub odmówić chemioterapii neoadjuwantowej opartej na cisplatynie. Bezwzględne lub względne przeciwwskazanie do cisplatyny, zdefiniowane jako jedno lub więcej z poniższych w ciągu 28 dni przed rejestracją (ocena według CTCAE v5):

  • Klirens kreatyniny < 60 ml/min (do obliczenia klirensu kreatyniny zostanie użyty wzór Cockcrofta-Gaulta)
  • Ubytek słuchu stopnia ≥ 2
  • Neuropatia stopnia ≥ 2
• Brak radioterapii < 4 tygodnie rejestracji. UWAGA: uprzednia radioterapia pęcherza moczowego jest niedozwolona.
• Powrót do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v5 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem.
• Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni w momencie rejestracji.

• Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli. Wszystkie laboratoria przesiewowe należy uzyskać w ciągu 28 dni przed rejestracją. Więcej informacji znajduje się w protokole.

  • Liczba białych krwinek ≥ 2500/mm3 (≥2,5 GI/l)
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥1,5 GI/l) bez G-CSF
  • Liczba płytek krwi (Plt) ≥ 100 000/mm3 (≥100 GI/l) bez transfuzji
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL (może być przetoczona)
  • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta
  • Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 2 mg/mg, jeśli nie występuje krwiomocz i ≤ 3,5 mg/mg, jeśli stwierdza się krwiomocz
  • Wapń lub wapń zjonizowany; Wapń <12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy < GGN lub wapń zjonizowany <1,5 mmol/l
  • Bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN); jeśli udokumentowany zespół Gilberta, bilirubina musi być ≤ 3 x GGN
  • Albumina ≥ 2,8 g/dl.
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN
  • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN
  • międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT); Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,3 × GGN (dotyczy tylko osób nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; osoby otrzymujące terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinny przyjmować stabilną dawkę)
• Brak radioterapii < 4 tygodnie rejestracji. UWAGA: uprzednia radioterapia pęcherza moczowego jest niedozwolona.
• Powrót do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v5 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem.
• Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni w momencie rejestracji.
• Negatywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego; UWAGA: pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego kwalifikują się pod warunkiem, że są stabilni podczas leczenia przeciwretrowirusowego, mają liczbę CD4 ≥200/µl i niewykrywalną miano wirusa.
• Ujemny wynik testu na przeciwciała przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność całkowitego HBcAb, a następnie ujemny wynik testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) podczas badania przesiewowego. Test HBV DNA będzie wykonywany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu całkowitego HBcAb.
• Ujemny wynik testu na całkowite przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu C (HCcAb) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność całkowitego HCcAb, a następnie ujemny wynik testu DNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego. Test HCV DNA zostanie wykonany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu całkowitego HCcAb.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 30 dni przed rejestracją. UWAGA: Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są chirurgicznie bezpłodne (przeszły histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub są naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą być skłonni do powstrzymania się od współżycia heteroseksualnego lub stosowania 2 form skutecznej antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody (kobiety) lub rozpoczęcia leczenia (mężczyźni) do 5 miesięcy (150 dni) po zakończeniu leczenia . Te dwie metody antykoncepcji mogą składać się z dwóch metod barierowych lub metody barierowej i metody hormonalnej. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia, a kobiety nie powinny karmić piersią ani przechowywać mleka matki przez okres określony powyżej.
• Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej do protokołu, zdolność uczestnika do zrozumienia i przestrzegania procedur badania przez cały czas trwania badania.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem.
• Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania według oceny badacza. Przykłady obejmują hospitalizację z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub jakiejkolwiek aktywnej infekcji, która może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta.
• Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Aktywna gruźlica.
• Wcześniejsza historia przeszczepu komórek macierzystych lub narządów miąższowych.
• Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie zapotrzebowania na taką szczepionkę w trakcie badania lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Ciąża lub karmienie piersią (UWAGA: mleko matki nie może być przechowywane do wykorzystania w przyszłości, gdy matka jest leczona podczas badania).
• Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 30 dni przed rejestracją.
• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który jest aktywny i/lub postępuje i wymaga leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ, odpowiednio leczonego raka w stadium I lub II, w przypadku którego pacjent jest obecnie w całkowitej remisji, lub innego raka, w przypadku którego pacjent nie chorował przez co najmniej pięć lat. Kwalifikują się również pacjenci z miejscowym rakiem gruczołu krokowego, którzy są objęci aktywnym programem nadzoru LUB planują poddanie się ostatecznemu leczeniu.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne. UWAGA: Wyklucza się wcześniej stwierdzoną alergię lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku lub historię ciężkich reakcji związanych z infuzją na przeciwciała monoklonalne. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy są również wykluczeni.
• Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu lub kabozantynibu.

• Zabronione jest uprzednie leczenie następującymi lekami, o ile nie określono inaczej:

  • Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub blokadami immunologicznych punktów kontrolnych, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1 lub chemioterapia ogólnoustrojowa (dozwolona jest wcześniejsza dopęcherzowa immunoterapia indukcyjna w przypadku choroby nieinwazyjnej mięśni).
  • Dowolny rodzaj drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  • Otrzymanie dowolnego rodzaju cytotoksycznego, biologicznego lub innego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w przesiewowym badaniu obrazowym klatki piersiowej.

• Poważna choroba układu krążenia, taka jak:

  • Zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association.
  • Zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa lub niestabilne zaburzenia rytmu w ciągu 3 miesięcy od włączenia.
  • Historia udaru lub TIA w ciągu 3 miesięcy od rejestracji.
  • Inna klinicznie istotna choroba naczyń tętniczych w ciągu 6 miesięcy od włączenia (np. tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych). Dopuszczalna jest wcześniejsza historia odpowiednio leczonej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej > 7 dni przed C1D1 przy stałej dawce terapeutycznego leku przeciwzakrzepowego.
  • Osoby ze stwierdzoną chorobą wieńcową, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub frakcją wyrzutową lewej komory < 50% muszą stosować stabilny schemat leczenia, który jest zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem.
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej). Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX) są dopuszczeni.
• Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych.
• Niekontrolowany ból związany z guzem. Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą stosować stały schemat leczenia w momencie włączenia do badania.
• Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku, może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia.

Kryteria wykluczenia specyficzne dla atezolizumabu

• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi IFN, interleukiną [IL]-2) w ciągu 6 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed 1. dniem cyklu 1.
• Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1, lub przewidywane zapotrzebowanie na ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne podczas badania (Osoby, które otrzymały doraźne, niskie dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) mogą zostać włączone). Stosowanie wziewnych kortykosteroidów, fizjologiczna wymiana dozwolone są dawki glukokortykoidów (tj. w przypadku niewydolności nadnerczy) i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu w przypadku niewydolności nadnerczy). Dozwolone jest również stosowanie prednizonu w dawce 10 mg lub równoważnej dawki sterydów.

• choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, w tym miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych. Wyjątki obejmują:

  • Osoby z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujące stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy, mogą kwalifikować się do tego badania.
  • Choroba Gravesa-Basedowa.
  • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu I przyjmujący stałą dawkę insuliny mogą kwalifikować się do tego badania.
  • Osoby z celiakią w wywiadzie mogą się kwalifikować, jeśli są kontrolowane za pomocą diety.
  • Choroby skóry (np. bielactwo, łuszczyca lub łysienie) niewymagające leczenia ogólnoustrojowego.
  • Warunki, które nie powinny się powtarzać w przypadku braku zewnętrznego wyzwalacza.

Kabozantynib — specyficzne kryteria wykluczenia

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  --Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

  • Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.
  • Historia dodatkowych czynników ryzyka dla torsades de pointes (np. zespół długiego odstępu QT)

• Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

  • Pacjent ma dowód naciekania przez nowotwór przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, chorobę zapalną jelit (np. chorobę Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki, ostrą niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego, lub niedrożność ujścia żołądka.
  • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki. UWAGA: Przed podaniem pierwszej dawki należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej.
  • Obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej nie została wyjaśniona przez paracentezę lub niedawny zabieg chirurgiczny.
• Krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne znaczące krwawienia (np. krwotok płucny) w wywiadzie w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
• Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej.
• Zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne.

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczają bezpieczny udział w badaniu.

  • Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości.
  • Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy.
  • Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).
• Poważna operacja (np. operacja przewodu pokarmowego) w ciągu 2 tygodni przed C1D1. Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym i po mniejszym zabiegu chirurgicznym (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) musi nastąpić przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się
• W przypadku pacjentów ze znanym odstępem QTcF > 500 ms skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. UWAGA: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 min należy wykonać w ciągu 30 min po pierwszym EKG, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności.
• Dowody skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (w przypadku braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego).

• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z pochodnymi kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

  • Dozwolone jest stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi).
  • Dozwolone są małe dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH). Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych.
  • Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa, rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schemat leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotwór.
• Niekontrolowany makroskopowy krwiomocz z towarzyszącymi zakrzepami według uznania badacza.
• Niemożność połknięcia tabletek